一、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的阿霉素隐形脂质体及其在小鼠体内的组织分布和抗肿瘤活性研究(英文)（论文文献综述）
石竹砚[1]（2021）在《靶向纳米输递体系用于重大脑部疾病治疗的研究》文中研究表明脑部疾病是发生在脑部的异质性神经和精神障碍。在各类脑部疾病中,以多形胶质母细胞瘤（GBM）为代表的脑部肿瘤、以阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）为代表的脑部神经退行性疾病,全球患病人数高,造成的后果严重,尤其受到关注。现有的药物治疗效果不理想,主要是由于游离药物在病灶/靶点部位的有效药物浓度较低。具体而言,药物的血液循环半衰期较短,药物在病灶部位的富集程度较低,药物对目标部位的靶向能力较差,药物在靶点部位的可控释药能力不足。针对以上问题,论文设计并构建了分别针对GBM、AD和PD的纳米输递体系用于药物和抗原的递送,并且通过体外实验和体内实验考察了体系的输递效率和治疗效果。论文的具体研究内容如下:（1）设计了一种由聚（氨基酸）构建的微环境响应型的纳米输递体系包载抗肿瘤药物阿霉素（DOX）用于GBM的治疗（DOX@PLSPL）。该纳米体系不仅能够延长药物的血液循环半衰期,提高药物在肿瘤病灶部位的富集,而且可以在病灶部位实现可控释药。DOX@PLSPL为水力学粒径约127 nm、形貌较均一的球形胶束。体系具有较高的载药效率（32.5%）和ROS响应释药能力。相较于游离药物DOX,体系显着提高了细胞胞吞效率（药物入胞效率提高1.8倍）。同时,体系具有与游离DOX相似的肿瘤细胞杀伤能力和较高的生物相容性。相较于游离DOX,DOX@PLSPL的药物血液循环半衰期延长了 2.3倍,在肿瘤病灶部位的药物富集提高了 3.1倍,并且将药物抗肿瘤能力提升了 1.75倍。此外DOX@PLSPL还表现出较高的生物安全性。（2）设计了一种靶向修饰的纳米输递体系包载抗原Tau多肽用于AD的免疫治疗（MPEG-Chol-MPLA-P）。该体系能够高效靶向抗原提呈细胞,有效刺激抗原提呈细胞成熟,激活免疫反应。MPEG-Chol-MPLA-P为水力学粒径约117nm的纳米颗粒。体系具有较高的抗原包载率（70.8%）和良好的抗原保护性。通过膜融合方式,体系显着提高了抗原的入胞效率（是游离抗原的3.2倍）。MPEG-Chol-MPLA-P能够有效刺激细胞成熟（CD40阳性表达提高了 3.7倍,MHCⅡ表达提高了 1.4倍）,激活免疫反应。相较于游离抗原,MPEG-Chol-MPLA-P能够有效地诱导抗原提呈细胞迁移进入淋巴结,提高抗原在淋巴结的富集水平（是游离抗原的2.7倍）。此外,体系显着改善了 AD行为学水平:AD鼠体系治疗组的Morris水迷宫穿台次数提升4倍,目标象限停留时间比例提升2倍。同时,MPEG-Chol-MPLA-P明显修复了 AD神经元损伤。（3）设计了一种具有ROS-酯酶双响应性的可示踪纳米杂化复合物负载基因-化学联合药物用于PD的协同治疗（GC-TRIO）。该纳米颗粒能够显着改善药物在脑部病灶的富集水平,并且具有在病灶部位可控释药的能力。GC-TRIO为水力学粒径约32 nm、形貌较均一的球形纳米颗粒。体系具有良好的稳定性,siRNA负载能力和MRI灵敏性（弛豫率为对照组的2.1倍）。同时,体系表现出较好的血脑屏障跨越能力（神经元靶向效率提高1.6倍）,明显提高了药物在胞内的内涵体逃逸能力和响应性释药能力,有效提升了病灶细胞的治疗效果（病灶细胞ROS水平下降15倍,线粒体功能恢复8.6倍,α-syn含量下降8.7倍）。此外,GC-TRIO在PD鼠表现出明显的脑部病灶药物富集作用和磁共振示踪能力。综上所述,论文根据GBM、AD和PD的治疗瓶颈问题,分别提出了相应的治疗策略,并且通过纳米输递体系将所包载的药物/抗原有效输送至目标部位,显着提高了靶点细胞的有效药物/抗原浓度,明显改善了疾病治疗的效果,为今后脑部疾病的治疗提供了新的可能。
杜亚伟[2]（2021）在《氧化还原敏感磷脂药物载体构建与青蒿琥酯-磷脂缀合物抗青蒿素耐药疟疾的研究》文中研究说明以磷脂为主体的脂质体是迄今为止最重要的纳米药物载体。即便如此,传统脂质体的缺陷仍然不可忽视,比如敏感性差、功能单一以及载药量低等。近年来,新型功能性磷脂及脂质体逐渐开始被关注,包括磷脂类似物以及磷脂缀合物等。这类功能性磷脂材料可以部分或全部替代传统磷脂制备新型脂质体或脂质体类似物。与传统脂质体相比,这类新型脂质体或脂质体类似物具有诸如高特异性环境敏感性、高载药量、高稳定性等特点。本文研究了一系列新型功能性磷脂材料及其组装体,以及探索它们在相关疾病领域的应用潜力。主要研究内容如下:（1）设计并合成了三种不同疏水链长的sn-1与sn-2双侧取代硫醚结构的新型氧化敏感磷脂酰胆碱（S-PC:S14-PC、S16-PC和S18-PC）。S-PC的临界胶束浓度（CMC）和理论分配系数（c Log P）随着疏水链长的增加而降低,相转变温度（Tm）与理论溶解度（Log S）反之。S-PC可以作为传统磷脂的替代材料制备具有氧化敏感性的脂质体（S-LP）。不同链长的S-LP的平均粒径（～120 nm）和zeta电位（～-18 m V）差别很小。通过硫酸铵梯度法可以将阿霉素（DOX）为模型药物负载于S-LP（DOX/S-LP）。不同链长的S-LP表现出相似的载药率（8～9%）和包封率（90～98%）。通过对S-PC经过活性氧（ROS）氧化后的最终产物检测,可以发现疏水性的硫醚结构被氧化为亲水性的亚砜结构。S-LP的氧化过程中结构的破坏过程可以通过透射电子显微镜清楚观察。其粒径与浊度也在氧化过程中发生了明显的变化。此外,DOX/S-LP在氧化环境中的释放出现了显着的加速。通过激光共聚焦显微镜观察,DOX/S-LP可被肿瘤细胞通过内吞作用大量摄取。同时,通过体内外抗肿瘤药效评价可知,DOX/S-LP相较于负载DOX的传统脂质体具有明显提高的体内体外抗肿瘤活性。（2）设计并合成了五种不同疏水链长的sn-1与sn-2双侧取代双硫结构的新型还原敏感磷脂酰胆碱（SS-PC:SS13-PC、SS15-PC、SS17-PC、SS19-PC和SS21-PC）。SS-PC的临界胶束浓度（CMC）和理论分配系数（clog P）随着疏水链长的增加而降低,相转变温度（Tm）与理论溶解度（log S）反之。SS-PC可以作为传统磷脂的替代材料制备具有还原敏感性的脂质体（SS-LP）。疏水链长的SS-PC制备的SS-LP的平均粒径小（100～140 nm）,zeta电位（～-10 m V）与SS-PC疏水链长短无关。通过硫酸铵梯度法可以将阿霉素（DOX）为模型药物负载于SS-LP（DOX/SS-LP）。不同链长SS-PC制备的SS-LP表现出相似的载药率（～8%）和包封率（90～95%）。通过对SS-PC经过DTT还原后的最终产物检测,可以发现双硫结构在还原环境下可以有效断裂。SS-LP的还原后结构的破坏过程可以通过透射电子显微镜清楚观察。此外,DOX/SS-LP在还原环境中的释放出现了显着的加速。通过激光共聚焦显微镜观察,DOX/SS-LP可被肿瘤细胞通过内吞作用大量摄取。同时,通过体内外抗肿瘤药效评价可知,DOX/SS-LP相较于负载DOX的传统脂质体具有明显提高的体内体外抗肿瘤活性。由较高相转变温度磷脂制备的SS21-LP具有相对更好的抗肿瘤活性。（3）基于SS-PC设计并制备了负载紫杉醇（PTX）的还原敏感脂质体（PTX/SS-LP）。通过逆向蒸发法成功制备PTX/SS-LP。其粒径为108.6±2.4 nm,zeta电位为-37.9±0.6 m V,载药量和包封率分别为4.5±0.1%和94.8±0.4%。PTX/SS-LP具有优良的储存稳定性。PTX/SS-LP具有快速的还原响应释药能力。20 m M DTT处理2小时后,PTX/SS-LP的形貌、粒径以及化学结构发生明显的变化,脂质体结构被充分破坏,且负载的PTX药物在还原环境中高效释放。PTX/SS-LP可被肿瘤细胞通过内吞作用大量摄取。PTX/SS-LP拥有比PTX/LP和Taxol更佳的肿瘤靶向性,且随着时间的增加,PTX/SS-LP可以在肿瘤部位加速积聚。同时,通过体内外抗肿瘤药效评价可知,PTX/SS-LP相较于PTX传统药物具有明显提高的抗肿瘤活性和安全性。（4）研究了sn-1与sn-2双侧取代青蒿琥酯-磷脂缀合物（dAPC）脂质体的制备与抗疟疾活性,尤其是针对Kelch 13基因突变介导的青蒿素耐药疟疾,并研究其抗疟疾机理。dAPC可以通过直接溶解法制备自组装脂质体,其表现出与传统薄膜分散-均质法制备的脂质体相似的结构特征。dAPC组装体在体外药效实验中展现出一定的抗耐药潜力。Kelch 13基因突变疟原虫的耐药性主要体现在其环状体时期,在该阶段,dAPC组装体对突变环状体疟原虫短时刺激后表现出明显优于DHA的药效。通过分子生物学实验证明,dAPC与DHA通过相似的机理杀灭疟原虫。通过体外稳定性实验证明dAPC组装体在不同介质中均远比DHA稳定的药效,dAPC在各介质中均存在明显的DHA缓释现象。通过体内药代动力学实验证明,dAPC和dAPC组装体具有远高于目前临床青蒿素注射剂青蒿琥酯（ARS）的半衰期和循环时间。综上所述,sn-1与sn-2双侧取代含硫醚或双硫键结构的氧化还原敏感磷脂（S-PC与SS-PC）结构简单并且可以完全替代传统磷脂制备新型敏感脂质体。负载模型药物后的敏感脂质体显示出高效的环境响应性。体外与体内实验均表明S-PC与SS-PC制备的脂质体负载药物后的药效均较于传统脂质体明显提高。此外,利用相似的合成方法制备的sn-1与sn-2双侧取代青蒿琥酯-磷脂缀合物（dAPC）也具有极佳的自组装性能与极高的稳定性。dAPC克服了传统青蒿素类药物溶解性差、半衰期等等劣势,且表现出对青蒿素耐药疟疾明显提高的药效。因此,基于dAPC的药物及其组装体具有极大潜力替代青蒿琥酯注射剂用于重症疟疾与青蒿素耐药疟疾治疗领域。
项心妍,杜爽,丁杨,周建平[3]（2020）在《脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势》文中研究说明脂质体注射剂是应用纳米技术增强药物治疗效果并降低药物毒性最成功的注射剂之一,自第1个载有阿霉素的脂质体注射剂上市以来,涉及脂质体的新技术与新产品不断涌现。本文总结了Stealth脂质体技术和阳离子脂质体技术的原理与研究进展,从制剂学角度分析了已经上市的脂质体产品的结构功能特性与临床应用优势,介绍了当前新型脂质体的研究热点,以及分析了国内外脂质体注射剂的监管现状,以期为脂质体注射剂的研发、临床转化和监管提供理论参考。
普梦笛[4]（2020）在《PEG3000，PEG6000修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂的制备及免疫原性研究》文中进行了进一步梳理[目的]采用冻融-冻干法探索聚乙二醇3000（PEG3000）修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂和聚乙二醇6000（PEG6000）修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂的最佳制备工艺、理化性质、免疫原性和稳定性。[方法]采用冻融-冻干法制备PEG3000修饰流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰流感疫苗脂质体冻干粉,采用MTT法以刺激指数作为主要评价指标,通过单因素方差分析确定最佳处方。最佳处方制备的目标产品,通过腹腔免疫小鼠7、14和28天后,采用MTT法和表面标记法以刺激指数（SI）和CD4+/CD8+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、CD3+为评价指标进行细胞免疫原性研究,采用微量血凝抑制法和表面标记法以抗体滴度比和CD3-CD45R+为评价指标进行体液免疫原性研究。采用碳廓清法和表面标记法以吞噬指数和CD3-CD49b+为评价指标进行非特异免疫原性研究。将通过以上最优工艺制得PEG3000修饰的脂质体冻干粉、PEG3000修饰的脂质体混悬液、PEG6000修饰的脂质体冻干粉、PEG6000修饰的脂质体混悬液置于4℃、25±2℃和37±2℃条件下进行稳定性试验,以包封率为指标考察其物理学稳定性,以抗体滴度比和脏器指数为指标考察其生物学稳定性。[结果]PEG3000和PEG6000占卵磷脂的百分摩尔比为4%时,脂质体成膜后加入PEG3000和PEG6000制备的流感疫苗脂质体冻干粉为最佳处方。用最佳处方制备的PEG3000（或PEG6000）修饰脂质体冻干粉、无修饰中性脂质体冻干粉、非脂质体疫苗原液和PBS阴性对照组腹腔注射免疫小鼠,在免疫一个免疫周期里,其中细胞免疫原性的脾脏T淋巴细胞中PEG3000修饰脂质体冻干粉组中的SI值、CD4+/CD 8+、CD3+CD4+、CD3+与其他各组有显着性差异（P<0.05）,且高于无修饰中性脂质体组,说明PEG3000修饰流感疫苗脂质体增强细胞免疫原性;PEG3000修饰脂质体组的CD3+CD8+与其他组间无显着性差异,说明PEG3000修饰流感疫苗脂质体不刺激细胞毒性的T细胞亚群增加;PEG6000修饰脂质体冻干粉组中的Sl值、CD4+/CD8+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3+与其他各组有显着性差异（P<0.05）,且高于无修饰中性脂质体组,说明PEG6000修饰流感疫苗脂质体增强细胞免疫原性。胸腺T淋巴细胞中PEG3000和PEG6000修饰脂质体冻干粉组中的CD3+CD4+与其他各组有显着性差异（P<0.05）,且高于无修饰中性脂质体组,说明PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体刺激T辅助细胞亚群增加;PEG3000和PEG6000修饰脂质体组的CD3+CD8+、CD3+与其他组间无显着性差异,说明PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体不刺激T细胞亚群增加。体液免疫原性中PEG3000和PEG6000修饰脂质体的冻干粉组中始终HI≥4且优于其他组,PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的CD3-CD45R+与其他组间有显着性差异（P<0.01）,且高于无修饰中性脂质体组,说明PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体增强体液免疫原性;非特异性免疫免疫原性中PEG3000和PEG6000修饰脂质体组的PI值与PBS阴性对照无显着性差异,说明PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体不易被巨噬细胞吞噬;CD3-CD49b+与其他组间有显着性差异（P<0.05）,且高于无修饰中性脂质体组,说明PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体刺激NK细胞亚群增加。用最佳处方制备的PEG3000和PEG6000修饰脂质体冻干粉、无修饰中性脂质体冻干粉、非脂质体疫苗原液和PBS阴性对照组腹腔注射免疫小鼠后,在免疫一个免疫周期里,在细胞免疫中PEG6000修饰的流感疫苗脂质体组的Sl值与其他组有显着性差异（P<0.05）,且优于PEG3000修饰的流感疫苗脂质体组,说明随着分子量的增加细胞免疫原性增强;体液免疫原性中PEG6000修饰的流感疫苗脂质体组与PEG3000修饰的流感疫苗脂质体组没有显着性差异;非特异免疫原性中PEG6000修饰的流感疫苗脂质体组与PEG3000修饰的流感疫苗脂质体组没有显着性差异。PEG3000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰的流感疫苗脂质冻干粉体物理稳定性的考察,在4℃、25±2℃和37±2℃贮存条件下时,PEG3000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉在贮存6 month内的包封率下降相对于其混悬液低,且4℃贮存条件下的包封率高于25±2℃和37±2℃贮存条件下,表明PEG3000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉的物理学稳定性较好。PEG3000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉生物学稳定性的考察中,在4℃贮存条件下时,PEG3000修饰的流感疫苗脂质体和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体在贮存3 month内的HI≥4;25±2℃贮存条件下时,PEG3000修饰的流感疫苗脂质体和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体在贮存3 month内的HI≥4,且4℃贮存条件下的抗体滴度比高于25±2℃贮存条件下的,表明PEG3000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉的生物学稳定性良好,且4℃为最佳存贮条件。[结论]PEG3000和PEG6000占卵磷脂的百分摩尔比为4%时,脂质体成膜后加入PEG3000和PEG6000制备的流感疫苗脂质体冻干粉为最佳处方。上述两种目标产品能产生较好免疫原性;PEG6000修饰的流感疫苗脂质体的细胞免疫原性优于PEG3000修饰的流感疫苗脂质体;体液免疫原性和非特异免疫原性中,PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体没有显着性差异,说明其具有体液免疫原性但不易被巨噬细胞吞噬,延长血液中的滞留时间。且PEG6000修饰的流感疫苗脂质体冻干粉和PEG3000修饰的流感疫苗脂质冻干粉具有较好的稳定性。
刘霖颖[5]（2020）在《帕金森病靶向输递体系用于基因-化药协同治疗的研究》文中进行了进一步梳理对于以帕金森病为典型的神经退行性疾病,目前治疗方法的瓶颈在于无法缓解多巴胺能神经元退行性病变进程。对于有望逆转神经元退行性病变的药物如基因药物和化学药物,其脑部递送存在以下共性关键科学问题:单一效果不佳,药物组织渗透差,病灶富集低,可控释药难及难以示踪。现有用于脑疾病研究的纳米药物主要依赖于血脑屏障（BBB）的简单渗透或靶向神经元（例如使用CPP和其他肽）的开发。然而,由于大脑生理机能复杂且药物传递障碍是连续的,因此这些单一的传递步骤解决方案通常不具有高效性。因此,通过合理设计实现脑部组织的高效药物富集是脑部疾病药物递送的难点。基于此,我们构建了一种CT可视化金纳米颗粒基因-化药联合递送体系。该体系可实现药物脑部高效富集和协同治疗,具体内容如下:（1）该体系实现了药物的级联靶向:通过细胞穿透肽B6介导纳米颗粒通过血脑屏障渗透进入脑部组织,马吲哚介导纳米颗粒靶向神经元,显着提高药物在病灶的富集。（2）该体系实现了药物的可控释放:利用载体中硫醚键在H2O2响应下释放药物,实现载体在神经元内可控释药。（3）该体系实现了药物输递过程的可视化:在该Fe3+响应性金纳米颗粒造影剂内核的作用下,患病小鼠脑部CT区域有信号增强,提示纳米颗粒在脑部富集。在治疗效果方面,该联合给药纳米颗粒可发挥协同作用,有效改善帕金森病小鼠运动行为学特征,尤其在改善小鼠脑部黑质区多巴胺能神经元α-Syn蛋白和恢复小鼠脑部黑质区神经元数目等方面具有显着性作用。因此,该可视化靶向纳米系统可为缓解多巴胺能神经元退行性病变提供载体平台。针对现有传统合成递送系统存在天然免疫应答和入胞方式不佳等问题,外泌体因其血液循环的免疫惰性和膜融合入胞等优势被应用于脑部疾病的药物递送,但现有研究中外泌体难以实现将基因药物和化学药物同时高效递送至脑部病灶。因此,利用天然载体实现其携载药物在脑部组织的高效药物富集是脑部疾病药物递送的难点。本课题构建了外泌体涂层聚合物杂化联合递送纳米颗粒用于基因药物siSNCA和姜黄素协同治疗。主要方法由合成和组装过氧化氢响应的基因-化药聚合物载体,外泌体的分离和靶向多肽修饰以及复合物组装三部分组成。该体系可实现药物脑部高效富集,具体内容如下:（1）该体系实现了药物的脑部组织渗透和病灶富集:通过外泌体表面修饰的靶向多肽RVG介导纳米颗粒通过血脑屏障渗透进入脑部组织并靶向神经元,显着提高药物在病灶的富集;（2）该体系实现了药物的可控释放:利用外泌体膜融合作用,改善双载药聚合物内吞方式由内涵体途径转为膜融合途径,释放聚合物双载药内核于细胞质,载体内核中苯硼酸基团在H2O2响应下释放药物,实现载体在神经元内可控释药。在治疗效果方面:（1）上述高效递送优势可增强siSNCA和姜黄素协同治疗效果。（2）该体系在多种动物帕金森病模型治疗中获得良好效果:分别在MPTP诱导的帕金森病小鼠,纹状体内单侧注射α-Syn寡聚体帕金森病大鼠,纹状体内单侧注射α-Syn寡聚体帕金森病食蟹猴模型行为学改善中均发挥了积极作用。（3）本研究初步证实了该体系对T细胞免疫抑制作用,其可为研究未成熟树突状外泌体载体系统的治疗提供新思路。因此,本课题基于基因药物siSNCA和化学药物姜黄素对α-突触核蛋白聚集体清除的潜在协同作用,围绕基因-化学药物联合递送策略展开,构建了两种靶向递送体系:CT可视化金纳米颗粒基因-化药联合递送体系和外泌体涂层聚合物杂化联合递送纳米颗粒,实现了脑部疾病药物递送的联合给药,高药物组织渗透,高病灶富集,可控释药和可视化递送,解决了基因和化药在脑部的高效富集的难点,缓解了神经元退行性病变,为帕金森病靶向治疗提供前瞻性方案。
王长荣[6]（2020）在《pH敏感疏水段促进阳离子聚合物siRNA递送功效和抗肿瘤作用》文中提出核酸类药物和化疗药物作为临床常用的抗肿瘤药物,有效地提高了肿瘤患者的存活时间,但是,由于这些药物自身结构和性质的局限性,如,基因药物的电负性、分子量大、不稳定性,以及化疗药物的毒副作用等,大大限制了它们的临床转化和应用。尽管人们相继开发了多种多样的纳米递送系统,并在肿瘤靶向药物递送上取得了很大的进展,但是仍需大幅度提高体内靶向和细胞水平上的递送效率。本文基于肿瘤的微酸环境,针对小干扰RNA（siRNA）递送效率低的问题,研究了不同结构的pH敏感疏水段对两亲性阳离子聚合物载体的siRNA递送效率的影响,探讨了优化的载体结构在siRNA/药物共递送的肿瘤免疫治疗以及抗肿瘤多模式诊断治疗上的应用性能。本文首先以甲基丙烯酸氨基乙酯（AMA）为阳离子单体,甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯（DPA-MA）为pH敏感疏水单体,聚乙二醇（PEG）为亲水段,通过活性聚合制备出三种组成相同但序列结构不同的嵌段共聚物,PEG-PAMA-PDPA（E-A-D）,PEG-PDPA-PAMA（E-D-A）和PEG-P（AMA/DPA）（E-（A/D））。体内外研究了疏水单元D在嵌段共聚物大分子链上的分布对siRNA递送效率的影响。实验发现:这三种阳离子聚合物自组装纳米粒都能成功负载siRNA,并且,在细胞水平上表现出了较高的siRNA递送效率和较低的细胞毒性,但是,E-（A/D）呈现出很高的溶血性。体内实验发现,E-A-D siRNA的递送效率明显优于E-D-A的递送效率,这表明E-A-D这种结构单元分布的两亲性阳离子聚合物,有利于促进siRNA的体内外递送效率。基于上述E-A-D型嵌段共聚物的结构优化,接下来探究了疏水段的pH敏感性（p Ka）在siRNA递送中的贡献。我们分别以2-（五亚甲基亚氨基）乙基甲基丙烯酸酯（C6A-MA）、甲基丙烯酸2-（六亚甲基亚氨基）乙酯（C7A-MA）、甲基丙烯酸二异丙基氨基乙酯（DPA-MA）和甲基丙烯酸二丁基氨基乙酯（DBA-MA）为疏水单体,通过调节共聚单元及组成,合成了疏水段p Ka分别为7.0,6.8,6.5,6.2,6.0,5.8,5.6和5.2的系列三嵌段阳离子聚合物EAAS。通过体外实验发现p Ka在5.8-6.2范围的阳离子聚合物载体在siRNA逃逸和基因沉默效率上展现出了优势。并且,在瘤旁给药和静脉给药方式下,也展现出较好的基因沉默效率。我们推测上述阳离子载体的疏水段p Ka可能与疏水段在内涵体中的质子缓冲作用相关。为了揭示其作用机理,我们选用甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯（DEA-MA）和甲基丙烯酸二戊基氨基乙酯（D5A-MA）的不同比例的无规共聚物为疏水段,通过调节二者的比例,获得了系列疏水段组成相同,但p Ka不同的阳离子聚合物载体,PEG-PAMA-P（DEAx-co-D5Ay）(EAE5x/y)。依据细胞胞吞过程所经历的pH梯度范围,分析了EAE5x/y系列阳离子共聚物在pH 6.5-7.4、pH5.5-6.5和pH 4.5-5.5三个范围内的质子缓冲能力,并与其siRNA细胞内递送效率相关联。体外研究结果显示在pH 5.5-7.4范围内有很强缓冲能力的EAE548/29和EAE539/37,逃逸能力也很强,进而介导出较高的基因沉默效率。体内实验发现,不管是静脉给药还是皮下给药,EAE539/37的基因递送效率都明显高于EAE548/29,其原因归结为EAE539/37的质子缓冲作用主要发生在pH 5.5-6.5范围,合适的p Ka和低的临界胶束浓度（CMC）保证了其体内递送具有更好的稳定性;而EAE548/29的质子缓冲作用主要发生在pH 6.5-7.4区间,纳米粒体内递送过程中稳定性差,因此,体内递送效率较低。为进一步提高递送效率并降低毒性,采用上述聚合物PEG-PAMA-PDPA,与磷脂酰胆碱和胆固醇进行共组装,构建了杂化阳离子脂质体,并共负载化疗药物阿霉素（DOX）和免疫检查点沉默基因si PD-L1,实现了化疗药物和基因药物的联合递送。研究结果表明,DOX能够通过PARP1通路成功诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡,并成功激活体内免疫反应,可以预防肿瘤的肺部转移。体内预防实验模型发现,DOX引起的免疫原性死亡与免疫检查点的阻断能够起到很好的协同作用,并能成功抑制肿瘤的发生。体内抑瘤实验,证明该体系也能够发挥化疗药物诱导的免疫原性死亡与si PD-L1阻断PD-L1的协同作用,有效的抑制了肿瘤的生长。这种载体的设计为提高pH敏感载体的稳定性,及其用于基因与化疗药物的联合递送提供了有效方案。最后,设计制备了可用于肿瘤成像和多模式治疗的pH敏感阳离子嵌段共聚物。对pH敏感材料进一步进行了疏水化修饰,采用活性聚合方法合成了系列PEG-PDPA-PBMA（EPB-x）三嵌段聚合物,并成功引入二硫键将吲哚青绿（ICG）键接在聚合物上。所制备的EPB-3-ICG1纳米粒,增强了肿瘤的富集,并通过响应肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽的还原性,实现了具有肿瘤特异性靶向的“OFF/ON”成像功能。此外我们还采用EPB-3或其与EPB-3-ICG1的共组装纳米粒,成功地共负载疏水化疗药物PTX和光敏剂（ICG或金棒）,用于肿瘤成像与光热治疗、化疗与光热治疗的多模态治疗,只需要一次静脉给药即可延长小鼠的存活时间。因此,EPB-3为实现抗肿瘤的多模式治疗提供了纳米递送平台。
赵鹏轩[7]（2020）在《基于脂包被碳酸钙纳米给药系统的设计和抗肿瘤应用研究》文中认为纳米碳酸钙（Calcium Carbonate）因其良好的生物降解性、体内稳定性、易于制备、粒径可控、可表面修饰及酸敏感等特性,在生物医药领域得到了广泛的应用。大量基于纳米碳酸钙的给药系统正在研发之中,这些给药系统通过装载各种不同类型的药物,可在肿瘤的诊断、治疗和诊疗一体化等多方面发挥作用。然而,碳酸钙纳米粒易聚集、水溶液中不稳定等缺陷严重地限制了其在临床上的进一步使用。脂质材料具有高细胞亲和性和生物相容性等独特优点,使用脂质材料对碳酸钙纳米粒进行修饰,制备脂包被的碳酸钙纳米粒是可在一定程度上克服碳酸钙的不足。本论文中,我们使用阳离子磷脂DOTAP（（2,3-二油酰基-丙基）-三甲胺）、胆固醇、DOPE（二油酰基磷脂酰乙醇胺）、DSPE-PEG2000（二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000）对碳酸钙纳米粒进行脂包被,设计构建并评价了三种不同的复合型脂包被碳酸钙纳米粒,并对其进行了系统的评价。本论文由三部分组成,分别详细介绍了所构建的三种不同脂包被碳酸钙纳米粒。首先为了验证脂包被碳酸钙纳米粒合成过程的可行性,在第一部分中,我们以阿霉素（DOX）为模型药物,在反相微乳法制备碳酸钙的过程中加入阿霉素,从而制备了装载有阿霉素的碳酸钙纳米粒,进而使用阳离子磷脂等磷脂材料进行修饰,制成了脂包被碳酸钙纳米粒,最后通过静电吸附作用装载miR-375,得到最终同时装载有阿霉素和miR-375的脂包被碳酸钙纳米粒（LCC-DOX/miR-375NPs）。此纳米粒在透射电镜下呈球形,并由明显的核壳所组成,粒径与电位分别约为60 nm和27.74 m V。阿霉素的酸敏感释放研究表明,LCC-DOX/miR-375纳米粒能够在正常组织p H条件下保持稳定,同时在肿瘤偏酸的微环境中加速阿霉素的释放。此外,体内外结果共同证明LCC-DOX/miR-375纳米粒在共递送DOX和miR-375方面有着巨大的优势,包括高效的细胞摄取能力、胞内阿霉素外排的减少和聚集的增加等。更为重要的是,我们在机制和疗效等多种角度共同证明了LCC-DOX/miR-375纳米粒能够在肝癌细胞系中通过逆转阿霉素的多药耐药,增强抗肿瘤效果。在本论文的第二部分中,考虑到将核酸药物吸附在碳酸钙纳米粒的表面可能不利于其稳定递送,我们进一步将miR-375装载入碳酸钙纳米粒的内核中,同时使用一线肝癌治疗药物索拉非尼（Sorafenib）替换之前所用的阿霉素。最终构建了粒径约为50 nm共载有miR-375和索拉非尼的脂包被碳酸钙纳米粒（miR-375/Sf-LCC NPs）。研究表明,miR-375/Sf-LCC纳米粒有着良好的药物包封率,同时能在酸性条件下加快药物的释放。此外,有研究表明化疗药物的使用会造成肝癌细胞自噬水平的升高,而自噬在癌症的进展和治疗中扮演着双刃剑的角色,也就是说自噬既能促进肿瘤细胞的存活,也能促进肿瘤细胞的死亡。在肿瘤形成的早期,自噬清除了新突变的细胞和受损的线粒体。然而,在肿瘤形成之后,自噬会增加肿瘤细胞在应激环境下的存活,从而降低了治疗效果。因为miR-375能够降低肝癌中的自噬水平,因此在本部分中,我们期望从自噬的角度探究miR-375和索拉非尼在肝癌联合治疗中的可行性。体内外实验结果证明,miR-375/Sf-LCC纳米粒能够减少肝癌中自噬体数量、抑制自噬流的形成,降低肝癌细胞的自噬水平,从而实现索拉非尼与miR-375的协同抗肝癌作用。在本论文的第三部分中,为进一步拓宽脂包被碳酸钙纳米平台的使用,新型抗癌活性物质硒元素（Se）被掺杂入碳酸钙纳米粒中,构建出脂包被硒掺杂碳酸钙纳米粒,并使用此纳米粒装载顺铂（Pt/Se@Ca CO3 NPs）,实现了顺铂和硒的联合给药。而两种药物发挥协同作用的一大基本原则是需要两种药物按预先设定的最优比例进入肿瘤组织。因此,我们首先通过考察不同顺铂:硒比例下的细胞毒性,获得了两者最佳的联用比,并以此比例构建Pt/Se@Ca CO3纳米粒。接着,对Pt/Se@Ca CO3纳米粒中顺铂和硒的胞内摄取聚集和体内分布进行分析。此外,也对Pt/Se@Ca CO3纳米粒的体内外疗效等进行了评价。研究结果表明Pt/Se@Ca CO3纳米粒可以将顺铂和硒按预先优化的最佳联用比递送至肿瘤组织,从而产生协同效应。此外更为重要的是,随着硒的加入,明显降低了顺铂引起的正常组织毒副作用。总之,本论文设计并构建三种复合型脂包被碳酸钙纳米粒,通过体内外实验,对所构建的脂包被碳酸钙纳米粒进行了全面的评价,同时对其装载药物的协同作用机制做出了较详细的研究。综上所述,本研究为基于脂包被碳酸钙纳米给药系统的合理设计提供了新思路和新途径,为碳酸钙纳米粒在肿瘤治疗中的临床转化提供了可能。
刘宸宇[8]（2020）在《可追踪长循环靶向控释逃逸型药物载体的研究》文中提出纳米药物递送系统作为一种相对温和的癌症化疗手段具有许多优点,但临床治疗中效果并不理想。普通药物载体在体内,易被巨噬细胞吞噬、体内半衰期短、副作用强、药效低,在肿瘤化疗中的疗效有限。因此本论文旨在结合磁共振成像、叶酸主动靶向、pH-光双触控释、聚乙二醇长循环及融膜性内涵体逃逸功能,开发一种提高药效、低毒的药物载体,实现精准医疗。设计并合成了一种同时具有核磁共振追踪能力、pH-光双控释药能力的Gd-DTPA-ONB分子。在分子层面上推测并验证了该化合物的光解和pH解特性;Gd-DTPA-ONB脂质制备的GDO囊泡在解离过程中,囊泡粒径随光照时间的延长而增加;通过研究载药囊泡的光解行为,推测出释药过程中存在解离-重塑和药物沉淀两种竞争反应;当pH越偏离中性条件,光照时间越长,其释药效率越高;Gd-DTPA-ONB脂质的弛豫时间是临床应用造影剂Gd-DTPA的4.11倍,以体内外核磁成像和体内荧光成像,证明其具有优异的成像效果;细胞毒性、细胞内化成像和小鼠的肿瘤抑制效果验证了 pH-光控释放GDO脂质体在肿瘤治疗的潜能。合成了同时具有主动靶向和pH-光双控释放功能的Fa-ONB分子,以红外光谱、紫外光谱、质谱和薄层色谱检验了 Fa-ONB在分子层面上的光解和pH解离特性;以药物包封、渗透释药效果、pH-光解离过程的粒径变化,筛选出稳定性好、解离效果明显的FOBD73、FOBD55和FOBD37脂质体;细胞毒性、流式细胞摄取和细胞共聚焦成像等研究,验证了 FOBD脂质体的主动靶向性能和光触释药行为;动物荧光成像,证明FOBD脂质体可提高肿瘤靶向效率;FOBD55肿瘤抑制效果中,肿瘤平均大小小于PBS对照组7.59倍,有肿瘤治疗的潜能。受融膜蛋白作用机理的启发,设计合成了六种不同链长、不同端基结构的聚乙二醇脂质,以层状水凝胶结构模拟了胞内摄取过程中脂质体与内涵体之间的接触行为,以X-射线小角度散射测定了不同结构、不同链长、不同含量的样品之间的层间距随含水量的变化。发现具有双疏水端的DEA型脂质可以在相邻层间形成可逆的“交联桥”结构,限定层间距帮助膜融合,其中两端不对称的ADEA结构比两端对称的SDEA结构作用效果更佳。以囊泡粒径、TEM形貌、胞内摄取量、共聚焦成像证明了当ADEA2K脂质含量为2.5mol%时,具有最佳的内涵体逃逸效果,结合小动物荧光成像验证了其体内循环时间延长的效果。最后,将Gd-DTPA-ONB、Fa-ONB、ADEA2K和DOPC脂质按比例复配制备了一种多功能药物载体。以细胞毒性、细胞摄取、共聚焦成像和小动物荧光成像,验证该复配脂质体能在体内存在24 h以上,有效规避免疫系统;能通过核磁监控药物运输路径,主动靶向病变部位并通过调控及时释放药物来减小药物对正常组织的损伤;能借助内涵体逃逸过程,增加病变细胞核对药物的摄取。肿瘤裸鼠治疗实验中,光照组肿瘤大小比PBS对照组小9.92倍,多功能GFDA脂质体的治疗效果明显,表明GFDA脂质体在精准、高效、低毒医疗中具有应用潜力。
赵香芝[9]（2019）在《载HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒LIP4双模态成像与LIFU声动力级联治疗乳腺癌的实验研究》文中认为第一部分靶向脂质纳米粒的制备、性质表征、体外双模态成像及SDT治疗可能性的实验研究目的制备一种具有诊疗一体化功能的脂质纳米粒LIP4,该纳米粒兼具双模态成像和级联治疗乳腺癌的目的,并且具有主动靶向癌细胞的作用。检测LIP4性质表征,观察体外超声和光声成像效果,并进一步检测LIP4产生单线态氧的能力。方法采用传统的薄膜分散—机械震荡法制备LIP4。通过测量其粒径、表面电位量化分析LIP4;应用透射电镜观察LIP4形貌,大体观察其粒径大小及整体粒径分布;紫外线分光光度计检测LIP4内HMME和AQ4N的药物包封率和载药量,并进一步证明LIP4内包载有以上药物;LIFU辐照观察LIP4相变能力;应用超声诊断仪和小动物体光声成像仪观察体外超声和光声成像;用SOSG探针检测LIFU辐照下LIP4单线态氧的产量。结果成功制备出LIP4,外观为红色不透明的乳剂,LIP4带负电荷,其表面电荷为-35.9m V,粒径大小约为183.9nm,PDI:0.116;电镜下显示LIP4为壳-核结构的球形,粒径均匀,大小约200nm作用;LIP4内HMME和AQ4N的载药量分别为9.05%和1.7%;光镜下观察LIFU辐照后随着时间的增加LIP4相变程度增加;随着声强和时间的增加,超声造影的显像也更加清晰;体外光声成像观察显示,随着纳米粒浓度的增加,光声信号随着增),定量分析光声信号值和纳米粒浓度的关系,二者为直线相关,相关系数r=0.992,P<0.01;SOSG探针检测结果证明了LIP4在LIFU作用下能够产生足够的单线态氧作用于肿瘤细胞,而单纯的LIFU作用和LIFU与不含声敏剂的纳米粒都不能产生单线态氧。结论成功制备了LIP4脂质纳米粒,该纳米粒在LIFU作用下可以相变,具有超声成像的能力,同时在LIFU和声敏剂的作用下可以光声成像;同时产生大量单线态氧,具有SDT治疗效果,为下一步前药AQ4N转化为细胞毒性药物AQ4提供非常有利的微环境。第二部分载HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒联合LIFU声动力对乳腺癌4T1细胞靶向及毒性能力的实验研究目的在细胞层面探索LIP4纳米粒对乳腺癌细胞的靶向性和细胞毒性作用,进一步探索细胞毒性的作用机制。方法（1）分别取处于对数生长期的正常细胞（HUVEC cells）和4T1细胞,接种于CLSM专用的培养皿内,和LIP4纳米乳液共孵育1h、2h、3h,CLSM观察LIP4和4T1细胞、HUVEC cells结合情况;（2）不同浓度LIP6（含AQ4N 0、2.5、5、10、20μM）分别在乏氧和常氧环境内与对数生长期的4T1细胞共孵育24h,CCK-8法测定各组细胞存活率,观察包裹了AQ4N的LIP6的细胞毒性作用;（3）不同浓度LIP4（含HMME 0、2.5、5、10、20μg/m L）分为LIFU组和no LIFU组,和对数生长期的4T1细胞共孵育,CCK-8法测定各组细胞存活率,观察LIP4纳米粒联合LIFU声动力治疗的细胞毒性效果;（4）对数生长期内的4T1细胞分为LIP4+LIFU、LIP4、PBS3组,接种于激光共聚焦培养皿内,三组经过不同处理在细胞孵箱内孵育24h。DCFH-DA法在CLSM下观察LIP4被细胞吞噬在细胞内产生活性氧的情况。结果（1）HUVEC细胞组在3h内没有红色荧光显示,表面LIP4和贴壁的HUVEC细胞完全没有结合,4T1细胞组一直有红色荧光显示,表面LIP4和贴壁的4T1细胞结合在一起而没有被PBS洗脱,并且可以明显观察到二者结合在一起,被细胞吞噬进入细胞内;（2）乏氧条件下的PBS组和常氧环境下的任何组之间,4T1细胞的存活率都没有统计学差异,P>0.05;乏氧条件下,不同浓度的LIP6对4T1细胞的毒性作用成上升趋势,且组间比较具有特别明显统计学差异,P<0.001。尤其2.5μg/ml和5μg/ml组,细胞的存活率下降成指数递减趋势,组间比较P<0.001,统计学比较具有特别明显差异。AQ4N浓度达5μg/ml时药物效果开始明显凸显;而AQ4N浓度10μg/ml、20μg/ml组之间统计学差异显着（P<0.01）,AQ4N浓度为20μg/ml时细胞毒性作用最为明显,细胞存活率只有0.20±0.02,对细胞的毒性作用达80%;（3）在没有LIFU作用的条件下,不同浓度的LIP4细胞组内的4T1细胞存活率不存在统计学差异,P>0.05,和LIFU+PBS组也不存在统计学差异;LIFU组内有LIP4纳米粒乳液组,细胞生存率两两比较均有统计学差异,P<0.01;20μg/ml组细胞生存率最低,达0.24±0.01;（4）PBS和单纯LIP4组细胞内均没有绿色荧光显示,而LIP4+LIFU组显示有明显的绿色荧光。结论（1）LIP4脂质纳米粒对4T1细胞有明显靶向作用,同时对正常细胞没有靶向结合能力;（2）LIFU和LIP4是SDT治疗的两大必要条件;HMME和LIFU共同作用的SDT治疗和AQ4N的药物疗效有协同增效、级联放大的治疗效果;（3）LIP4和LIFU共同作用具有产生大量单线态氧的能力,从而发挥SDT治疗效果,为AQ4N还原为AQ4提供有力的微环境,从而发挥协同增效的抗肿瘤效果。第三部分载HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒联合LIFU声动力对乳腺癌裸鼠体内诊治一体化及毒性的实验研究目的观察LIP4纳米粒体内双模态成像效果;进行LIP4联合LIFU治疗乳腺癌的体内实验,观察其靶向浓聚、靶向释药及级联放大效果的设计是否能够实现;进一步观察LIP4对体内毒性作用。方法（1）用4T1细胞悬液皮下注射的方法建立荷瘤鼠模型。建模成功后,进行超声及光声成像;（2）40只荷瘤鼠随机分为8组,分别为:PBS、PBS+LIFU、LIP4、LIP4+LIFU、LIP5、LIP5+LIFU、LIP6、LIP6+LIFU,每组5只,编号加以识别;每组给与相应的处理后观察治疗效果,相应参数包括:裸鼠体质量、肿瘤体积、肿瘤组织H&E染色、肿瘤组织免疫组化检验细胞增殖和凋亡情况;（3）12只小鼠随机分成实验组3组和对照组,尾静脉注射200微升纳米粒子或PBS,分别于注射后1d、7d、14d处死小鼠,取血送检血常规、血生化,并取主要脏器（心肝脾肺肾）进行H&E染色观察。结果（1）体内超声显示:PBS组三个时间点超声图像没有明显变化;LIP4组在LIFU干预后3min可以观察到肿瘤内明显回声信号,LIFU干预后4h肿瘤组织内回声信号明显减低。DFY诊断仪定量分析结果显示,LIFU3min时超声造影灰度值最高,与其他时间组别具有特别明显统计学差异,P<0.0001;体内光声成像显示只有LIP4组纳米粒光声显像,显像时间4h达高峰,之后逐渐显像程度减低。进一步分析PA avr测值,结果显示了LIP4纳米粒PA avr值有规律性的波动,在4h达高峰,之后逐渐减低;而LIP3、PBS组PA avr值随时间无明显改变,曲线趋于平直;（2）有LIFU干预的纳米粒组,肿瘤体积和体质量总体上具有特别明显统计学差异,P<0.0001。LIP4+LIFU、LIP5+LIFU、LIP6+LIFU组间比较肿瘤体积均有特别明显统计学差异,P<0.0001;而且,值得注意的是LIP4+LIFU组肿瘤生长的最慢,第14天时为246.40±20.58,而该组裸鼠体重有增长趋势;有LIFU干预的纳米粒组（LIP4+LIFU、LIP5+LIFU、LIP6+LIFU）和没有LIFU干预的纳米粒组（LIP4、LIP5、LIP6）对应两两比较,具有特别明显的统计学差异,P<0.0001;肿瘤组织切片和免疫组化也证实了以上的统计结果（3）与对照组比较,第1、7、14d天肝肾功能改变及血常规均无统计学差异,P>0.05;心、肝、脾、肺、肾的H&E染色显示所有脏器不同时间组织形态结构正常,细胞膜完整,细胞无水肿、皱缩、核染色质边集碎裂、空泡结构,细胞核形态规整。结论（1）LIP4脂质纳米粒对4T1细胞有明显靶向作用,可以超声、光声双模态成像,可作为乳腺癌早期诊断的分子显像剂;（2）LIFU和LIP4是SDT治疗的两大必要条件;HMME和LIFU共同存在的LIP4纳米系统联合SDT治疗对乳腺癌具有靶向释药的功能,并且具有协同增效、级联放大的抗癌效果;（3）LIP4对体内其他脏器和血液成分、肝肾功能等不产生任何影响,是一种理想的分子显影剂,及诊断、治疗于一体。
海罗[10]（2019）在《脂质体包裹的多功能二维纳米体系构建及其生物医学应用》文中指出二维纳米材料具有独特的表面效应、量子尺寸效应以及一些电学和生物学特性,被广泛应用到生物成像、生物化学传感、肿瘤光学治疗、细菌杀伤等领域。尽管拥有各种优越的特性,二维纳米材料在生物体内应用时出现了容易团聚、稳定性较差以及产生毒副作用等问题。此外,由于缺少可修饰的功能基团,很难对二维纳米材料进行进一步的功能化修饰,使其在生物医学领域的应用受到了限制。因此,发展一种通用型策略对二维纳米材料进行功能化修饰具有十分重要的意义。本论文选取最具发展潜力的二维纳米材料:还原氧化石墨烯（rGO）和黑磷（BP）为研究对象,以脂质体功能化二维纳米材料为主线,瞄准肿瘤多模式协同治疗及抗菌这一研究方向,开展以下几个方面的研究工作:一、基于装载白藜芦醇的叶酸-聚乙二醇-脂质体功能化还原氧化石墨烯纳米体系用于靶向及近红外光触发的化学/光热协同肿瘤治疗白藜芦醇（RV）作为一种自然界产生的生物活性分子,因其对众多疾病具有治疗效果而受到研究人员的广泛关注,成为颇具前景的热门研究对象。然而,由于RV本身所存在水溶性低、稳定性差以及在生物体内非常容易被代谢等缺陷造成其在细胞实验中所发现的种种治疗效果到了动物活体内却发挥不出来。我们发展了一种简单、快速地将RV装载到rGO纳米片层上的方法,以增加RV的水溶性、高其稳定性。通过将RV、rGO与叶酸-聚乙二醇-脂质体（FA-PEG-liposome）简单混合并超声处理即可制备得到装载RV的FA-PEG-liposome包裹的rGO（FAPEG-Lip@rGO/RV）纳米体系。包裹在纳米体系内的RV表现出来较强的稳定性,能够对抗紫外光照射引起的异构化降解。该纳米体系在各种模拟体液中均表现出良好的分散稳定性,其所装载的药物可由近红外光（NIR）触发释放。同时由于纳米体系表面修饰了叶酸分子,FA-PEG-Lip@rGO/RV可以通过叶酸受体（FR）介导的靶向识别过程进入FR阳性的人乳腺癌MCF-7细胞。考察了纳米药物载体FA-PEG-Lip@rGO的生物相容性,结果证明其本身生物相容性良好,没有任何毒副作用。而装载了RV后,在NIR光的照射下,FA-PEG-Lip@rGO/RV纳米体系表现出高效的化学/光热协同肿瘤治疗:仅通过一次肿瘤部位的原位注射就将荷瘤裸鼠的肿瘤彻底清除。因此,我们发展了一种简单、稳定、安全、高效的RV纳米载体系统,有望进一步推动抗肿瘤药物分子RV在生物医学领域中的应用。二、脂质体稳定的多功能黑磷纳米体系的构建以及其生物功能评价BP纳米片出现引起了研究人员的广泛关注,成为继石墨烯后纳米材料的又一个研究热点。但是BP纳米片的稳定性较差,降解后的BP结构和性能迅速消失。目前已报道的高BP纳米片稳定性的方法在增强其稳定性的同时却降低了BP纳米片在生物体内降解的可能性。为了解决这个阻碍BP纳米片在生物医学领域应用的难题。在此研究中,我们将多功能脂质体（MFL）包裹在BP纳米片上发展了一种新型MFL稳定的BP纳米体系（BP@MFL）。通过MFL的包裹将BP纳米片与外界的氧气和水隔绝开来,高纳米体系的稳定性。而当其处于NIR光照时,BP纳米片能够迅速发生光致升温,表面所包裹的MFL从BP纳米片上脱落下来,重新暴露BP纳米片,使其能够被周围的氧气和水逐渐降解。在此基础上,利用BP纳米片比表面积大的优势,将抗肿瘤药物RV和氧气自供给试剂过氧化氢酶（CAT）同时装载在BP@MFL上发展了一种多功能的RV/CAT-BP@MFL纳米诊疗试剂。RV/CAT-BP@MFL纳米体系表现出在复杂溶液体系中良好的分散性、NIR光刺激-响应的药物释放、高效的光热转换效率以及氧气自供给的高效单线态氧生成。相信这些研究成果将为BP纳米片在肿瘤诊疗中的应用打下坚实基础。三、脂质体稳定的多功能黑磷纳米体系用于靶向及近红外荧光成像引导的化学/光热/氧气自产生的光动力学协同肿瘤治疗在上一个工作的基础上,继续选用RV/CAT-BP@MFL纳米体系作为多功能纳米诊疗试剂,进一步在细胞水平和动物水平上考察该纳米诊疗体的靶向及NIR成像引导下的化学/光热/氧气自产生的光动力学协同肿瘤治疗。该RV/CATBP@MFL纳米体系展现出高效的FR介导靶向肿瘤运输,并且在到达肿瘤位点之后能够分解肿瘤细胞内富含的过氧化氢产生氧气,缓解实体瘤内存在的缺氧难题。在NIR荧光成像结果的引导下,NIR光可以于纳米体系在肿瘤部位富集浓度最高的时间点对肿瘤部位开始照射。在一系列细胞水平和动物水平的肿瘤治疗实验中,RV/CAT-BP@MFL纳米体系均表现出高效的肿瘤协同杀伤能力。该纳米体系集FR介导的靶向运输、NIR光刺激-响应的药物控制释放、NIR荧光成像、化疗、光热治疗、氧气自产生的光动力学治疗及良好的生物相容性多种功能于一体,体现出了“all-in-one”的概念,有望为临床肿瘤治疗供新的思路。四、基于聚乙二醇-脂质体稳定的黑磷纳米片用于光热抗菌研究BP纳米片被广泛用于肿瘤的诊疗领域,然而其作为抗菌剂一直很少被报道。BP纳米片独特的带隙结构使其具有出色的光热升温性能,非常有希望应用于细菌的抗感染治疗。我们通过聚乙二醇-脂质体（PEG-liposome）包裹BP纳米片使其物理稳定性得到了显着增强。并且该PEG-liposome包裹的BP（PEG-Lip@BP）纳米体系拥有较强的光热转化能力,有应用于光热抗菌治疗的潜力。选取金黄色葡萄球菌为模式细菌,发现PEG-Lip@BP纳米体系能够有效地进入细菌,这为其良好的抗菌效果打下了基础。通过优化NIR光照的功率密度、光照时间及纳米体系的孵育浓度得到了最佳的实验参数。在该最优条件下,PEG-Lip@BP纳米体系能够实现100%的细菌杀伤。因此,基于该PEG-Lip@BP纳米体系有望发展一种高效的抗菌剂。
二、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的阿霉素隐形脂质体及其在小鼠体内的组织分布和抗肿瘤活性研究(英文)（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的阿霉素隐形脂质体及其在小鼠体内的组织分布和抗肿瘤活性研究(英文)（论文提纲范文）
（1）靶向纳米输递体系用于重大脑部疾病治疗的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 引言 |
| 1.1 脑部疾病概述 |
| 1.2 多形胶质母细胞瘤(GBM) |
| 1.2.1 多形胶质母细胞瘤(GBM)概述 |
| 1.2.2 多形胶质母细胞瘤(GBM)的治疗现状 |
| 1.2.3 多形胶质母细胞瘤(GBM)的化学药物治疗的不足 |
| 1.2.4 多形胶质母细胞瘤(GBM)的纳米药物输递体系治疗 |
| 1.3 阿尔茨海默病(AD) |
| 1.3.1 阿尔茨海默病(AD)的病理特征 |
| 1.3.2 阿尔茨海默病(AD)的免疫治疗现状 |
| 1.3.3 阿尔茨海默病(AD)的免疫治疗的不足 |
| 1.3.4 阿尔茨海默病(AD)的免疫治疗输递体系 |
| 1.4 帕金森病(PD) |
| 1.4.1 帕金森病(PD)的病理特征 |
| 1.4.2 帕金森病(PD)的治疗现状 |
| 1.4.3 帕金森病(PD)的药物治疗的不足 |
| 1.4.4 帕金森病(PD)的纳米药物输递体系治疗 |
| 1.5 立题依据和研究目标 |
| 1.5.1 立题依据 |
| 1.5.2 论文工作目标 |
| 第2章 聚合物纳米输递体系用于多形胶质母细胞瘤的治疗 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验材料及试剂 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 聚合物材料的制备与表征 |
| 2.2.4 两亲嵌段共聚物聚(赖氨酸-亮氨酸)poly(lysine-leucine)的ROS响应性的表征 |
| 2.2.5 两亲嵌段共聚物聚(赖氨酸-亮氨酸)poly(lysine-leucine)的临界胶束浓度(CMC)的表征 |
| 2.2.6 具有ROS响应性并包载DOX的聚(赖氨酸-亮氨酸)纳米颗粒(DOX@PLSPL)的组装与表征 |
| 2.2.7 DOX@PLSPL的血清稳定性的考察 |
| 2.2.8 DOX@PLSPL的DOX载药效率检测 |
| 2.2.9 DOX@PLSPL的DOX响应性释放检测 |
| 2.2.10 DOX@PLSPL的体外评价 |
| 2.2.11 DOX@PLSPL的体内评价 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 聚合物材料的制备与表征 |
| 2.3.2 两亲嵌段共聚物聚(赖氨酸-亮氨酸)poly(lysine-leucine)的ROS响应性的表征 |
| 2.3.3 两亲嵌段共聚物聚(赖氨酸-亮氨酸)poly(lysine-leucine)的临界胶束浓度(CMC)的表征 |
| 2.3.4 具有ROS响应性并包载DOX的聚(赖氨酸-亮氨酸)纳米颗粒(DOX@PLSPL)的组装与表征 |
| 2.3.5 DOX@PLSPL的血清稳定性的考察 |
| 2.3.6 DOX@PLSPL的DOX载药效率检测 |
| 2.3.7 DOX@PLSPL的DOX响应性释放检测 |
| 2.3.8 DOX@PLSPL的体外评价 |
| 2.3.9 DOX@PLSPL的体内评价 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 靶向纳米输递体系用于阿尔茨海默病的免疫治疗 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验材料及试剂 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 靶向脂质分子二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-甘露糖苷(DSPE-PEG-Man)的制备与表征 |
| 3.2.4 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的组装与表征 |
| 3.2.5 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的体外评价 |
| 3.2.6 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的体内评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 靶向脂质分子二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-甘露糖苷(DSPE-PEG-Man)的制备与表征 |
| 3.3.2 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的组装与表征 |
| 3.3.3 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的体外评价 |
| 3.3.4 靶向纳米输递体系(MPEG-Chol-MPLA-P)的体内评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 基因-化药联合递送体系用于帕金森病的可示踪协同治疗 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验材料及试剂 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 高分子材料的合成 |
| 4.2.4 纳米颗粒的制备 |
| 4.2.5 纳米颗粒的表征 |
| 4.2.6 纳米颗粒的siRNA结合能力 |
| 4.2.7 体外模拟siRNA的ROS响应释放 |
| 4.2.8 GC-TRIO的质子缓冲效应 |
| 4.2.9 药物递送体系的体外评价 |
| 4.2.10 药物递送体系的体内评价 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 高分子的合成与表征 |
| 4.3.2 SPIONs的合成与亲水转相 |
| 4.3.3 siRNA的负载与表征 |
| 4.3.4 药物递送体系的体外评价 |
| 4.3.5 药物递送体系的体内评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 主要结论 |
| 5.3 创新点总结 |
| 5.4 今后的工作建议 |
| 参考文献 |
| 附录 补充数据 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（2）氧化还原敏感磷脂药物载体构建与青蒿琥酯-磷脂缀合物抗青蒿素耐药疟疾的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 磷脂类药物载体 |
| 1.2.1 磷脂 |
| 1.2.2 脂质体的发展 |
| 1.2.3 环境敏感磷脂脂质体的研究进展 |
| 1.2.4 药物-磷脂缀合物的研究进展 |
| 1.3 青蒿素类抗疟疾药物 |
| 1.3.1 疟疾与青蒿素类药物简介 |
| 1.3.2 Kelch 13基因突变介导的青蒿素耐药 |
| 1.3.3 抗疟药物研究现状 |
| 1.4 选题依据及主要内容 |
| 1.4.1 选题依据 |
| 1.4.2 主要内容 |
| 第二章 氧化敏感磷脂酰胆碱的合成、组装与药物传递 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 实验试剂和仪器 |
| 2.2.2 氧化敏感磷脂酰胆碱(S-PC)的合成 |
| 2.2.3 磷脂酰胆碱临界胶束浓度(CMC)与相转变温度(T_m)测量 |
| 2.2.4 氧化敏感脂质体(S-LP)的制备 |
| 2.2.5 S-LP的物理性质研究 |
| 2.2.6 S-PC氧化产物的表征 |
| 2.2.7 S-LP的氧化敏感性检测 |
| 2.2.8 体外释放研究 |
| 2.2.9 体外细胞摄取研究 |
| 2.2.10 体外细胞毒性评价 |
| 2.2.11 体内抗肿瘤活性评价 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 氧化敏感磷脂酰胆碱(S-PC)的合成 |
| 2.3.2 磷脂酰胆碱临界胶束浓度(CMC)与相转变温度(T_m)测量 |
| 2.3.3 氧化敏感磷脂质体(S-LP)的制备 |
| 2.3.4 S-PC氧化产物的表征 |
| 2.3.5 S-LP氧化敏感性评价 |
| 2.3.6 体外释放研究 |
| 2.3.7 体外细胞摄取 |
| 2.3.8 体外细胞毒性评价 |
| 2.3.9 体内抗肿瘤活性评价 |
| 2.4 本章小结 |
| 第三章 还原敏感磷脂酰胆碱的合成、组装与药物传递 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验试剂与仪器 |
| 3.2.2 还原敏感磷脂酰胆碱(SS-PC)的合成 |
| 3.2.3 磷脂酰胆碱临界胶束浓度(CMC)与相转变温度(T_m)测量 |
| 3.2.4 还原敏感脂质体(SS-LP)的制备 |
| 3.2.5 SS-LP的物理性质研究 |
| 3.2.6 SS-PC的还原产物的表征 |
| 3.2.7 SS-LP的还原敏感性检测 |
| 3.2.8 体外释放研究 |
| 3.2.9 体外细胞摄取研究 |
| 3.2.10 体外细胞毒性评价 |
| 3.2.11 体内抗肿瘤活性评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 还原敏感磷脂酰胆碱(SS-PC)的合成 |
| 3.3.2 磷脂酰胆碱临界胶束浓度(CMC)与相转变温度(T_m)测量 |
| 3.3.3 还原敏感磷脂质体(SS-LP)的制备 |
| 3.3.4 SS-LP还原敏感性研究 |
| 3.3.5 体外释放研究 |
| 3.3.6 体外细胞摄取 |
| 3.3.7 体外细胞毒性评价 |
| 3.3.8 体内抗肿瘤活性评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第四章 负载紫杉醇还原敏感脂质体的制备及抗肿瘤活性研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验试剂和仪器 |
| 4.2.2 负载紫杉醇还原敏感脂质体的制备 |
| 4.2.3 脂质体的表征 |
| 4.2.4 还原敏感性的评价 |
| 4.2.5 体外释放研究 |
| 4.2.6 体外细胞摄取 |
| 4.2.7 体外抗肿瘤活性评价 |
| 4.2.8 体外细胞凋亡 |
| 4.2.9 体内组织分布评价 |
| 4.2.10 体内抗肿瘤活性与急性毒性评价 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 负载紫杉醇还原敏感脂质体的制备 |
| 4.3.2 还原敏感性的评价 |
| 4.3.3 体外释放研究 |
| 4.3.4 体外细胞摄取 |
| 4.3.5 体外抗肿瘤活性评价 |
| 4.3.6 体外细胞凋亡评价 |
| 4.3.7 体内组织分布评价 |
| 4.3.8 体内抗肿瘤活性评价 |
| 4.3.9 体内急性毒性评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第五章 青蒿琥酯-磷脂缀合物克服疟原虫Kelch13基因突变介导的青蒿素耐药 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验试剂与仪器 |
| 5.2.2 青蒿琥酯-磷脂缀合物的合成 |
| 5.2.3 青蒿琥酯-磷脂缀合物的组装 |
| 5.2.4 青蒿琥酯-磷脂缀合物组装体的表征 |
| 5.2.5 恶性疟原虫虫株的培养与同步化 |
| 5.2.6 药效评价 |
| 5.2.7 青蒿琥酯-磷脂缀合物抗疟疾机理研究 |
| 5.2.8 青蒿琥酯-磷脂缀合物药效稳定性研究 |
| 5.2.9 青蒿琥酯-磷脂缀合物化学稳定性研究 |
| 5.2.10 青蒿琥酯-磷脂缀合物体内药代动力学参数研究 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 青蒿琥酯-磷脂缀合物组装体的表征 |
| 5.3.2 青蒿琥酯-磷脂缀合物药效评价 |
| 5.3.3 泛素化标记蛋白水平评价 |
| 5.3.4 eIF2α磷酸化水平评价 |
| 5.3.5 蛋白质翻译水平评价 |
| 5.3.6 青蒿琥酯-磷脂缀合物体外稳定性评价 |
| 5.3.7 青蒿琥酯-磷脂缀合物药代动力学参数研究 |
| 本章小结 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 作者简介 |
（3）脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势（论文提纲范文）
| 1 已有相关产品上市的新型脂质体技术 |
| 1.1 Stealth脂质体技术 |
| 1.2 阳离子脂质体技术 |
| 2 已上市脂质体注射剂的制剂学分析 |
| 2.1 载化学药物的脂质体 |
| 2.1.1 亲水性化学药物脂质体 |
| 2.1.2 疏水性化学药物脂质体 |
| 2.2 载生物药物的脂质体 |
| 2.2.1 核酸脂质体 |
| 2.2.2 多肽脂质体 |
| 2.2.3 疫苗脂质体 |
| 3 脂质体注射剂开发的新趋势 |
| 3.1 配体靶向型脂质体 |
| 3.2 刺激响应型脂质体 |
| 4 脂质体注射剂的监管现状 |
| 5 结语 |
（4）PEG3000，PEG6000修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂的制备及免疫原性研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一章 流感疫苗原液的理化性质研究 |
| 1. 实验材料和仪器 |
| 1.1 流感疫苗 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 2. 实验内容与方法 |
| 2.1 四价流感疫苗的配制 |
| 2.2 四价流感疫苗原液血凝素含量测定 |
| 2.2.1 实验试剂的配制 |
| 2.2.2 单向免疫扩散法测定血凝素含量 |
| 2.3 蛋白含量的测定 |
| 2.3.1 标准溶液的配制 |
| 2.3.2 Folin-酚测定流感疫苗原液蛋白含量 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 血凝素含量测定 |
| 3.2 流感疫苗的蛋白含量测定 |
| 4. 讨论 |
| 第二章 PEG3000和PEG6000修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂的研究 |
| 1.实验材料和仪器 |
| 1.1 流感疫苗 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验动物 |
| 2. 实验内容与方法 |
| 2.1 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的用量筛选 |
| 2.1.1 薄膜分散法制备脂质体 |
| 2.1.2 冻融法制备PEG3000(或PEG6000)修饰的流感疫苗脂质体 |
| 2.1.3 冷冻干燥法制备PEG3000(或PEG6000)修饰的流感疫苗脂质体冻干粉 |
| 2.1.4 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体的PEG剂量筛选 |
| 2.2 不同阶段加入PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体的处方筛选 |
| 2.3 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的理化性质考察 |
| 2.3.1 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的粒径和外观形态 |
| 2.3.2 Lowry法测定PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的包封率 |
| 2.4 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的免疫原性 |
| 2.4.1 细胞免疫原性 |
| 2.4.2 体液免疫原性 |
| 2.4.3 非特异性免疫原性 |
| 3. 实验结果 |
| 3.1 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的用量筛选 |
| 3.1.1 PEG3000修饰流感疫苗脂质体的用量筛选 |
| 3.1.2 PEG6000修饰流感疫苗脂质体的用量筛选 |
| 3.2 不同阶段加入PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体处方筛选 |
| 3.2.1 不同阶段加人PEG3000修饰的流感疫苗脂质体处方筛选 |
| 3.2.2 不同阶段加入PEG6000修饰的流感疫苗脂质体处方筛选 |
| 3.3 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的理化性质考察 |
| 3.3.1 PEG3000修饰流感疫苗脂质体的脂质体的理化性质考察 |
| 3.3.2 PEG6000修饰流感疫苗脂质体的脂质体的理化性质考察 |
| 3.4 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体的免疫原性 |
| 3.4.1 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体细胞免疫原性 |
| 3.4.2 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体体液免疫原性 |
| 3.4.3 PEG3000和PEG6000修饰流感疫苗脂质体非特异免疫原性 |
| 4. 讨论 |
| 第三章 不同分子量的PEG修饰的脂质体对免疫原性的影响 |
| 1. 实验材料和仪器 |
| 1.1 流感疫苗 |
| 1.2 实验试剂 |
| 1.3 实验仪器 |
| 1.4 实验动物 |
| 2 实验内容与方法 |
| 2.1 细胞免疫原性 |
| 2.2 体液免疫原性 |
| 2.3 非特异性免疫原性 |
| 2.4 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体稳定性考察 |
| 2.4.1 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体物理学稳定性考察 |
| 2.4.2 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体生物学稳定性考察 |
| 3. 结果 |
| 3.1 细胞免疫原性 |
| 3.2 体液免疫原性 |
| 3.3 非特异性原性 |
| 3.4 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体稳定性考察 |
| 3.4.1 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体物理学稳定性考察 |
| 3.4.2 PEG3000和PEG6000修饰的流感疫苗脂质体的生物学稳定性 |
| 4. 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 长循环脂质体的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（5）帕金森病靶向输递体系用于基因-化药协同治疗的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 帕金森病简介 |
| 1.1.1 帕金森病病理特征 |
| 1.1.2 帕金森病基因治疗 |
| 1.1.3 帕金森病药物治疗 |
| 1.1.4 姜黄素药物治疗 |
| 1.2 帕金森病药物输递体系瓶颈 |
| 1.2.1 siRNA药物 |
| 1.2.2 siRNA药物递送材料 |
| 1.2.3 化学药物特点 |
| 1.2.4 化学药物递送材料 |
| 1.3 帕金森病药物输递体系设计方法 |
| 1.3.1 长循环特性纳米颗粒 |
| 1.3.2 共包载纳米颗粒 |
| 1.3.3 表面靶向效应纳米材料 |
| 1.4 立题依据和研究目标 |
| 1.4.1 论文立题依据 |
| 1.4.2 论文研究目标及策略 |
| 第2章 CT可视化金纳米颗粒联合递送体系构建和体外评价 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 实验材料与样品 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 聚合物材料的合成 |
| 2.2.4 金纳米颗粒的制备与表征 |
| 2.2.5 CT可视化靶向纳米药物载体MBPCS的组装 |
| 2.2.6 CT可视化靶向纳米药物载体MBPCS的理化表征 |
| 2.2.7 MBPCS环境响应特性 |
| 2.2.8 MBPCS生物相容性检测 |
| 2.2.9 MBPCS纳米药物细胞水平药物摄取 |
| 2.2.10 MBPCS纳米药物细胞水平药效评价 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 聚合物材料的表征 |
| 2.3.2 金纳米颗粒的制备与表征 |
| 2.3.3 CT可视化靶向纳米药物载体MBPCS的理化表征 |
| 2.3.4 MBPCS环境响应特性 |
| 2.3.5 MBPCS生物相容性检测 |
| 2.3.6 MBPCS纳米药物细胞水平药物摄取 |
| 2.3.7 MBPCS纳米药物细胞水平药效评价 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 CT可视化金纳米颗粒联合递送体系治疗帕金森病体内评价 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 实验材料与样品 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 帕金森病动物模型构建 |
| 3.2.4 MBPCS纳米药物在帕金森病动物脑部富集评价 |
| 3.2.5 MBPCS纳米药物动物水平CT成像评价 |
| 3.2.6 MBPCS纳米药物动物水平治疗评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 帕金森病动物模型构建 |
| 3.3.2 MBPCS纳米药物在帕金森病动物脑部富集评价 |
| 3.3.3 MBPCS纳米药物动物水平CT成像评价 |
| 3.3.4 MBPCS纳米粒子动物水平治疗评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 外泌体涂层聚合物杂化联合递送体系构建和体外治疗评价 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 实验材料与样品 |
| 4.2.2 实验仪器 |
| 4.2.3 基因-化药内核C/ANP/S的制备和表征 |
| 4.2.4 imDC EXO的制备及其RVG修饰 |
| 4.2.5 REXO-C/ANP/S的理化表征 |
| 4.2.6 REXO-C/ANP/S的内吞 |
| 4.2.7 REXO-C/ANP/S细胞水平病理抑制效果评价 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 基因-化药内核C/ANP/S的制备和表征 |
| 4.3.2 imDC EXO的制备及其RVG修饰 |
| 4.3.3 REXO-C/ANP/S的理化表征 |
| 4.3.4 REXO-C/ANP/S的内吞 |
| 4.3.5 REXO-C/ANP/S细胞水平病理抑制效果评价 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 外泌体涂层聚合物杂化联合递送体系体内治疗和免疫研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 实验材料与样品 |
| 5.2.2 实验仪器 |
| 5.2.3 药物体内分布观察 |
| 5.2.4 帕金森病小鼠模型治疗行为学评价 |
| 5.2.5 帕金森病大鼠模型治疗行为学评价 |
| 5.2.6 帕金森病非人灵长类动物模型治疗行为学评价 |
| 5.2.7 病理改善评价 |
| 5.2.8 免疫学初探 |
| 5.3 结果与分析 |
| 5.3.1 药物体内分布观察 |
| 5.3.2 帕金森病小鼠模型治疗行为学评价 |
| 5.3.3 帕金森病大鼠模型治疗行为学评价 |
| 5.3.4 帕金森病非人灵长类动物模型治疗行为学评价 |
| 5.3.5 病理改善评价 |
| 5.3.6 免疫学初探 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 结论与展望 |
| 6.1 创新点总结 |
| 6.2 今后工作建议 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历及攻读学位期间发表的学术论文与研究成果 |
（6）pH敏感疏水段促进阳离子聚合物siRNA递送功效和抗肿瘤作用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 前言 |
| 第2章 文献综述 |
| 2.1 基因类药物研究现状 |
| 2.2 siRNA递送过程中的障碍 |
| 2.2.1 siRNA固有的递送障碍 |
| 2.2.2 siRNA细胞外递送障碍 |
| 2.2.3 siRNA细胞内递送障碍 |
| 2.3 siRNA常用的载体 |
| 2.3.1 病毒载体 |
| 2.3.2 非病毒载体 |
| 2.4 免疫治疗 |
| 2.5 多模态治疗 |
| 2.6 本论文研究目的和内容 |
| 第3章 两亲性阳离子聚合物疏水段分布与siRNA的递送效率 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 阳离子聚合物载体的合成与表征 |
| 3.2.3 纳米胶束的制备和结构性能表征 |
| 3.2.4 纳米胶束与siRNA复合物的制备及物化性质表征 |
| 3.2.5 阳离子聚合物纳米胶束与siRNA复合物体外评价 |
| 3.2.6 阳离子聚合物纳米胶束与siRNA复合物体内评价 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 阳离子聚合物的制备与表征 |
| 3.3.2 阳离子聚合物纳米胶束的结构性能表征 |
| 3.3.3 纳米胶束与siRNA复合物体外评价 |
| 3.3.4 纳米胶束与siRNA复合物体内评价 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 两亲性三嵌段阳离子聚合物胶束疏水内核pKa值与siRNA递送效率的关系研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 三嵌段阳离子聚合物的合成与表征 |
| 4.2.3 EAAS系列阳离子纳米粒的制备及物化表征 |
| 4.2.4 EAAS/siRNA复合物的体外实验 |
| 4.2.5 EAAS/siRNA体内实验 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 三嵌段阳离子聚合物的制备与表征 |
| 4.3.2 聚合物纳米粒的结构与性能 |
| 4.3.3 EAAS/siRNA复合纳米胶束体外实验 |
| 4.3.4 EAAS/siRNA体内实验 |
| 4.4 本章小结 |
| 第5章 载体在早期内涵体中的缓冲能力与siRNA递送效率的关系 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 实验材料 |
| 5.2.2 在内涵体内不同缓冲能力的阳离子聚合物EAE5_(x/y)的合成 |
| 5.2.3 EAE5_(x/y)纳米胶束的制备及物化表征 |
| 5.2.4 EAE5_(x/y)/siRNA纳米复合胶束体外实验 |
| 5.2.5 EAE5_(x/y)/siRNA纳米复合胶束的体内实验 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 EAE5_(x/y)的合成与表征 |
| 5.3.2 EAE5_(x/y)纳米胶束的结构性能表征 |
| 5.3.3 EAE5_(x/y)/siRNA纳米复合胶束体外评价 |
| 5.3.4 EAE5_(x/y)/siRNA纳米复合胶束体内评价 |
| 5.4 本章小结 |
| 第6章 阳离子聚合物杂化脂质体P/LNV药物/基因共递送用于肿瘤免疫治疗 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 实验部分 |
| 6.2.1 实验材料 |
| 6.2.2 三嵌段阳离子聚合物PEAD的制备及表征 |
| 6.2.3 P/LNV杂化脂质体的制备及表征 |
| 6.2.4 P/LNV杂化脂质体体外实验 |
| 6.2.5 P/LNV@DOX/siRNA复合物体内实验 |
| 6.3 结果与讨论 |
| 6.3.1 杂化脂质体的物化表征 |
| 6.3.2 体外实验结果 |
| 6.3.3 P/LNV@DOX/siRNA体外有效诱导B16细胞免疫原性细胞死亡(ICD) |
| 6.3.4 体内实验结果 |
| 6.4 本章小结 |
| 第7章 “OFF/ON”pH敏感三嵌段共聚物纳米胶束用于肿瘤诊断和多模态治疗 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 实验部分 |
| 7.2.1 实验材料 |
| 7.2.2 聚合物的制备及表征 |
| 7.2.3 荧光探针纳米胶束的制备与表征 |
| 7.2.4 体外实验 |
| 7.2.5 体内实验 |
| 7.3 结果与讨论 |
| 7.3.1 聚合物荧光探针的合成与表征 |
| 7.3.2 纳米粒的制备及表征 |
| 7.3.3 体内外荧光成像与光热的联合效果 |
| 7.3.4 体内外EPB-3@PTX抗肿瘤实验 |
| 7.3.5 体内外化疗-光热治疗的联合 |
| 7.4 本章小结 |
| 第8章 结论、创新性与展望 |
| 8.1 结论 |
| 8.2 创新性 |
| 8.3 展望 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况 |
| 致谢 |
（7）基于脂包被碳酸钙纳米给药系统的设计和抗肿瘤应用研究（论文提纲范文）
| 主要英文缩略词表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 脂包被碳酸钙共递送miR-375和阿霉素联合治疗耐药性肝癌 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 实验材料和方法 |
| 1.2.1 主要使用仪器 |
| 1.2.2 常用试剂 |
| 1.2.3 细胞系、动物、miR-375 |
| 1.2.4 脂包被碳酸钙共载miR-375 和阿霉素纳米粒(LCC-DOX/miR-375 NPs)的制备与表征 |
| 1.2.5 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的表征 |
| 1.2.6 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的体外酸敏感药物释放 |
| 1.2.7 纳米粒的促进细胞摄取研究 |
| 1.2.8 细胞水平纳米粒抗肿瘤效果评价 |
| 1.2.9 纳米粒逆转耐药机制考察 |
| 1.2.10 动物水平纳米粒抗肿瘤效果评价 |
| 1.2.11 统计分析 |
| 1.3 实验结果 |
| 1.3.1 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的制备与表征 |
| 1.3.2 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的体外阿霉素释放 |
| 1.3.3 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的胞内定位 |
| 1.3.4 LCC-DOX/miR-375 纳米粒中阿霉素的细胞摄取和滞留 |
| 1.3.5 LCC-DOX/miR-375 纳米粒抑制肝癌细胞的生长 |
| 1.3.6 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的协同抗肿瘤作用机制 |
| 1.3.7 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的小鼠体内分布 |
| 1.3.8 LCC-DOX/miR-375 纳米粒的体内抗肿瘤作用 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 本章小结 |
| 第二章 脂包被碳酸钙共载miR-375和索拉非尼通过自噬抑制联合治疗肝癌 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验材料与方法 |
| 2.2.1 miR-375/Sf-LCC纳米粒的制备与表征 |
| 2.2.2 miR-375/Sf-LCC纳米粒的体内分布实验 |
| 2.2.3 不同给药组处理后的裸鼠移植瘤生长抑制实验 |
| 2.2.4 miR-375的自噬抑制作用实验 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 miR-375/Sf-LCC纳米粒的制备与表征 |
| 2.3.2 miR-375/Sf-LCC纳米粒的安全性和细胞毒性 |
| 2.3.3 miR-375抑制自噬体的形成 |
| 2.3.4 miR-375/Sf-LCC纳米粒的小鼠体内分布结果 |
| 2.3.5 miR-375/Sf-LCC纳米粒在小鼠肝癌移植模型中的抗肿瘤作用 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 硒掺杂碳酸钙纳米粒装载顺铂增强抗肿瘤效果并降低顺铂毒副作用 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验材料与方法 |
| 3.2.1 硒掺杂脂包被碳酸钙纳米粒的制备 |
| 3.2.2 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒的表征 |
| 3.2.3 硒掺杂脂包被碳酸钙纳米粒的体外酸敏感药物释放 |
| 3.2.4 顺铂与硒联合指数的确定 |
| 3.2.5 纳米粒促进药物的细胞摄取研究 |
| 3.2.6 不同给药组处理后活性氧的产生 |
| 3.2.7 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒的体内协同作用研究 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 体外协同作用和硒掺杂比例的确定 |
| 3.3.2 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒的制备与表征 |
| 3.3.3 顺铂和硒的细胞摄取实验 |
| 3.3.4 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒中顺铂和硒的体外协同作用 |
| 3.3.5 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒中顺铂和硒的体内分布 |
| 3.3.6 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒对骨肉瘤移植模型的抑制作用 |
| 3.3.7 Pt/Se@CaCO_3 纳米粒通过硒降低顺铂的肾脏毒性 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 全文结论 |
| 参考文献 |
| 综述 碳酸钙纳米粒在肿瘤研究中的应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 在读期间发表文章 |
（8）可追踪长循环靶向控释逃逸型药物载体的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 主要符号表 |
| 1 绪论 |
| 1.1 癌症的纳米药物治疗 |
| 1.1.1 癌症治疗的现状 |
| 1.1.2 纳米治疗 |
| 1.1.3 脂质体及其调控 |
| 1.2 环境感应型药物载体 |
| 1.2.1 pH敏感型智能药物传输系统 |
| 1.2.2 氧化还原敏感型智能药物传输系统 |
| 1.2.3 温度敏感型智能药物传输系统 |
| 1.2.4 光敏感型智能药物传输系统 |
| 1.3 可视型药物载体 |
| 1.3.1 荧光可视型药物载体 |
| 1.3.2 同位素标记可视型药物载体 |
| 1.3.3 核磁共振可视型药物载体 |
| 1.4 靶向型药物载体 |
| 1.4.1 被动靶向 |
| 1.4.2 主动靶向 |
| 1.4.3 特殊靶向 |
| 1.5 长循环型药物载体 |
| 1.5.1 聚乙二醇脂质体(PEG脂质体) |
| 1.5.2 糖脂和葡萄糖苷脂质体 |
| 1.6 细胞内化 |
| 1.6.1 胞内摄取的困境 |
| 1.6.2 内涵体逃逸 |
| 1.7 本文主要研究思路与内容 |
| 2 核磁示踪的pH-光双触释药型Gd-DTPA-ONB脂质的合成及性能研究 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要实验仪器 |
| 2.1.3 二乙烯三胺五乙酸二酐(DTPAA)的合成(1) |
| 2.1.4 二亚乙基三胺五乙酸单酐的合成(2) |
| 2.1.5 对羧酰氯邻硝基苄溴的合成的合成(3) |
| 2.1.6 N,N-双十二仲胺的合成 |
| 2.1.7 4-(溴甲基)-N, N-双十二烷基-3-硝基苯甲酰胺的合成(4) |
| 2.1.8 1-(4-(双十二烷基氨基甲酰基)-2-硝基苄基)-2-(叔丁氧基羰基)琥珀酸-4-烯丙酯的合成(5) |
| 2.1.9 1-(4-(双十二烷基氨基甲酰基)-2-硝基苄基)-2-(氨基)琥珀酸-4-丙烯酯的合成(6) |
| 2.1.10 1-(4-(双十二烷基氨基甲酰基)-2-硝基苄基)-2-(二乙烯三胺五乙酰胺)琥珀酸-4-丙烯酯的合成(DTPA-ONB)(7) |
| 2.1.11 螯合物钆-1-(4-(双十二烷基氨基甲酰基)-2-硝基苄基)-2-(叔丁氧基羰基)琥珀酸-4-单酰胺五乙酸三胺二乙烯的合成(Gd-DTPA-ONB)(8) |
| 2.1.12 Gd-DTPA-ONB分子的光裂解性能测试 |
| 2.1.13 Gd-DTPA-ONB分子的pH敏感性能测试 |
| 2.1.14 Gd-DTPA-ONB脂质的表面张力测试 |
| 2.1.15 空GDO囊泡的制备 |
| 2.1.16 空GDO囊泡的光解性能测试 |
| 2.1.17 空GDO囊泡光解形貌的无形变观测 |
| 2.1.18 空GDO囊泡光解形貌的透射电镜观测 |
| 2.1.19 GDO囊泡的载药性能 |
| 2.1.20 阿霉素荧光发射标准曲线的测定 |
| 2.1.21 GDO囊泡的细胞毒性试验 |
| 2.1.22 载药囊泡体外释放测试 |
| 2.1.23 光动力学载药囊泡的细胞毒性 |
| 2.1.24 载药囊泡细胞内化实验 |
| 2.1.25 GDO囊泡的弛豫时间 |
| 2.1.26 GDO囊泡的体外核磁共振成像测试 |
| 2.1.27 GDO囊泡的体内核磁共振成像测试 |
| 2.1.28 人乳腺癌裸鼠肿瘤模型的构建 |
| 2.1.29 DOX/GDO载药囊泡在人乳腺癌裸鼠肿瘤模型中的MRI监控性能测试 |
| 2.1.30 DOX/GDO载药囊泡在人乳腺癌裸鼠肿瘤模型的体内荧光成像 |
| 2.1.31 肿瘤治疗后的裸鼠组织切片成像 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 Gd-DTPA-ONB分子的合成与表征 |
| 2.2.2 Gd-DTPA-ONB分子的pH解和光解机理 |
| 2.2.3 Gd-DTPA-ONB分子的表面活性 |
| 2.2.4 GDO脂质体的制备、表征及光解性能 |
| 2.2.5 不同脂药比下的DOX/GDO脂质体的包封性能 |
| 2.2.6 DOX/GDO脂质体的光解形貌变化 |
| 2.2.7 DOX/GDO脂质的光解释药性能 |
| 2.2.8 DOX/GDO脂质的pH-光解性能 |
| 2.2.9 GDO和DOX/GDO脂质体的细胞毒性 |
| 2.2.10 DOX/GDO脂质体的胞内摄取研究 |
| 2.2.11 GDO脂质体的弛豫性能和体外成像研究 |
| 2.2.12 GDO脂质体的活体成像性能研究 |
| 2.2.13 DOX/GDO在治疗肿瘤鼠模型中的MRI追踪性能研究 |
| 2.2.14 DOX/GDO脂质体的小动物荧光成像 |
| 2.2.15 DOX/GDO脂质体的肿瘤治疗效果 |
| 2.3 本章小结 |
| 3 叶酸主动靶向的双控脂质Fa-ONB的合成及性能研究 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.1.1 主要试剂 |
| 3.1.2 主要实验仪器 |
| 3.1.3 对双十二酰胺邻硝基苄酯琥珀酸的合成(2) |
| 3.1.4 1-(4-(双十二烷基氨基甲酰基)-2-硝基苄氧基)-3-(叶酸酰胺基)丁酸的合成(Fa-ONB)(4) |
| 3.1.5 Fa-ONB脂质的光解性能 |
| 3.1.6 Fa-ONB脂质的pH敏感性 |
| 3.1.7 Fa-ONB脂质的pH缓冲能力 |
| 3.1.8 空白Fa-ONB脂质体(FOBD)的制备 |
| 3.1.9 空白FOBD脂质体的表征和其基于pH环境的光解性能 |
| 3.1.10 DOX/FOBD脂质体的自组装行为和不同脂质/药物比例下的包封效率 |
| 3.1.11 DOX/FOBD脂质体的表征和其光解性能 |
| 3.1.12 DOX/FOBD脂质体中pH和光触发的DOX释放 |
| 3.1.13 空白FOBD、DOPC脂质体的细胞毒性 |
| 3.1.14 DOX/FOBD脂质体的细胞毒性 |
| 3.1.15 DOX/FOBD脂质体的主动靶向和光解性能 |
| 3.1.16 DOX/FOBD脂质体的细胞内化实验 |
| 3.1.17 人源宫颈肿瘤小鼠模型中的癌症治疗 |
| 3.1.18 小鼠模型的体内荧光成像 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.2.1 Fa-ONB脂质的合成与表征 |
| 3.2.2 Fa-ONB脂质的pH和光响应性能 |
| 3.2.3 不同pH环境下FOBD脂质体的光解性能 |
| 3.2.4 DOX/FOBD脂质体的制备及药物包封性能 |
| 3.2.5 DOX/FOBD脂质体在不同pH环境下的光解性能 |
| 3.2.6 DOX/FOBD脂质体在不同pH环境下的光解释药性能 |
| 3.2.7 FOBD和DOX/FOBD脂质体的细胞毒性 |
| 3.2.8 DOX/FOBD脂质体的主动靶向和光释性能研究 |
| 3.2.9 DOX/FOBD脂质体的小动物荧光成像 |
| 3.2.10 DOX/FOBD脂质体的肿瘤治疗效果 |
| 3.3 本章小结 |
| 4 融膜长循环PEG脂质的合成及性能研究 |
| 4.1 实验部分 |
| 4.1.1 主要试剂 |
| 4.1.2 主要实验仪器 |
| 4.1.3 聚乙二醇2000单甲基磺酰酯的合成 |
| 4.1.4 氨基聚乙二醇2000单甲醚的合成 |
| 4.1.5 1-(3,4-二油氧基苯甲酰胺基)-ω-甲氧基-聚乙二醇2000的合成(SEA2K) |
| 4.1.6 1,ω-二甲磺酸酯-聚乙二醇2000的合成 |
| 4.1.7 1,ω-二氨基-聚乙二醇2000的合成 |
| 4.1.8 1,ω-二(3,4-二油氧基苯甲酰胺基)-聚乙二醇2000的合成(SDEA2K) |
| 4.1.9 1-(3,4-二油酰氧基苯甲酰胺基)-ω-油酰胺-聚乙二醇2000的合成(ADEA2K) |
| 4.1.10 聚乙二醇5000单甲基磺酸酯的合成 |
| 4.1.11 氨基聚乙二醇5000单醚的合成 |
| 4.1.12 1-(3,4-二油氧基苯甲酰胺基)-ω-甲氧基-聚乙二醇5000的合成(SEA5) |
| 4.1.13 1,ω-二甲磺酸酯-聚乙二醇4600的合成 |
| 4.1.14 1,ω-二氨基-聚乙二醇4600的合成 |
| 4.1.15 1,ω-二(3,4-二油氧基苯甲酰胺基)-聚乙二醇4600的合成(SDEA4.6K) |
| 4.1.16 1-(3,4-二油酰氧基苯甲酰胺基)-ω-油酰胺-聚乙二醇4600的合成(ADEA4.6K) |
| 4.1.17 SAXS样品制备 |
| 4.1.18 层状脂质体间距测定(SAXS) |
| 4.1.19 桥连结构的可逆性研究(SAXS) |
| 4.1.20 融膜性长循环脂质体的粒径及其分布 |
| 4.1.21 脂质体TEM形貌 |
| 4.1.22 融膜性长循环脂质体的载药包封性能 |
| 4.1.23 融膜性长循环脂质体的细胞毒性 |
| 4.1.24 融膜性长循环脂质体的胞内摄取情况 |
| 4.1.25 融膜性长循环脂质体的小动物成像 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 融膜性长循环脂质体的合成与表征 |
| 4.2.2 融膜性长循环脂质结构与层间距的关系 |
| 4.2.3 融膜性长循环脂质含量与层间距的关系 |
| 4.2.4 融膜性长循环脂质的可逆桥连性能 |
| 4.2.5 融膜性长循环脂质链长与桥连结构的关系 |
| 4.2.6 空白脂质体粒径 |
| 4.2.7 囊泡包封率测定 |
| 4.2.8 六种复配脂质体的细胞毒性 |
| 4.2.9 不同结构的PEG脂质对细胞摄取的影响 |
| 4.2.10 ADEA2K脂质的体内长循环效果 |
| 4.3 本章小结 |
| 5 融膜性长循环核磁朝向监控控释型药物载体的性能研究 |
| 5.1 实验部分 |
| 5.1.1 主要试剂 |
| 5.1.2 主要实验仪器 |
| 5.1.3 GFDA空白脂质体的制备 |
| 5.1.4 DOX/GFDA脂质体的制备 |
| 5.1.5 空GFDA脂质体和光控释药的DOX/GFDA脂质体的细胞毒性 |
| 5.1.6 DOX/GFDA脂质体细胞摄取研究 |
| 5.1.7 GFDA脂质体和光控释药的DOX/GFDA脂质体的体外核磁造影成像 |
| 5.1.8 DOX/GFDA控释型脂质体的体内核磁共振成像 |
| 5.1.9 DOX/GFDA控释型脂质体的体内荧光成像 |
| 5.1.10 融膜性长循环MRI监控靶向控释型DOXGFDA脂质体的肿瘤治疗效果 |
| 5.2 结果与讨论 |
| 5.2.1 GFDA脂质体和DOX/GFDA脂质体的细胞毒性 |
| 5.2.2 DOX/GFDA脂质体的胞内摄取历程 |
| 5.2.3 GFDA脂质体和DOX/GFDA脂质体的体外MRI成像 |
| 5.2.4 DOX/GFDA脂质体的体内MRI成像 |
| 5.2.5 DOX/GFDA脂质体的体内荧光成像 |
| 5.2.6 DOX/GFDA脂质体的癌症治疗 |
| 5.3 本章小结 |
| 6 结论与展望 |
| 6.1 结论 |
| 6.2 创新点 |
| 6.3 展望 |
| 参考文献 |
| 附录A 化合物的质谱和核磁 |
| 攻读博士学位期间科研项目及科研成果 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（9）载HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒LIP4双模态成像与LIFU声动力级联治疗乳腺癌的实验研究（论文提纲范文）
| 符号说明 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一部分 载 HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒制备、性质检测及体外成像 |
| 前言 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第二部分 载HMME和 AQ4N靶向脂质纳米粒联合LIFU声动力对乳腺癌4T1 细胞靶向及毒性能力的实验研究 |
| 前言 |
| 1 材料和仪器 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 第三部分 载HMME和 AQ4N靶向脂质纳米粒联合LIFU声动力对乳腺癌裸鼠体内诊治一体化及毒性的实验研究 |
| 前言 |
| 1 材料与仪器 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文、参研项目及学术交流情况 |
（10）脂质体包裹的多功能二维纳米体系构建及其生物医学应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 本文常用英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 二维纳米材料概述 |
| 1.3 二维纳米材料的分类及其在生物医学领域的研究进展 |
| 1.3.1 过渡金属二硫化物 |
| 1.3.2 六方氮化硼 |
| 1.3.3 层状复合氢氧化物 |
| 1.3.4 二维过渡金属碳化物/氮化物 |
| 1.3.5 石墨烯 |
| 1.3.6 黑磷 |
| 1.4 通过脂质体包裹的策略对二维纳米材料功能化的研究进展 |
| 1.4.1 脂质体功能化石墨烯 |
| 1.4.2 脂质体功能化过渡金属二硫化物 |
| 1.4.3 脂质体功能化黑磷 |
| 1.5 本文构思 |
| 第2章 基于装载白藜芦醇的叶酸-聚乙二醇-脂质体功能化还原氧化石墨烯纳米体系用于靶向及近红外光触发的化学/光热协同肿瘤治疗 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 实验部分 |
| 2.2.1 试剂与仪器 |
| 2.2.2 FA/biotin-PEG-liposome的合成及近红外荧光染料修饰 |
| 2.2.3 FA-PEG-Lip@rGO的制备 |
| 2.2.4 抗肿瘤药物RV的装载与近红外光控制的药物释放行为研究 |
| 2.2.5 FA-PEG-Lip@rGO/RV纳米体系中RV的稳定性考察 |
| 2.2.6 FR介导的细胞靶向识别效果考察 |
| 2.2.7 细胞水平上近红外光刺激的化学/光热协同治疗效果考察 |
| 2.2.8 活体水平上的近红外光刺激的化学/光热协同治疗效果考察 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 设计原理 |
| 2.3.2 FA-PEG-Lip@rGO纳米体系的制备和表征 |
| 2.3.3 药物装载效率、RV稳定性及近红外光控制药物释放行为研究 |
| 2.3.4 在细胞水平上考察纳米体系的靶向识别效果 |
| 2.3.5 细胞水平上的化学/光热协同肿瘤治疗 |
| 2.3.6 活体水平上FA-PEG-Lip@rGO/RV的肿瘤协同治疗 |
| 2.4 小结 |
| 第3章 脂质体稳定的多功能黑磷纳米体系的构建以及其生物功能评价 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 实验部分 |
| 3.2.1 试剂与仪器 |
| 3.2.2 不同大小的超薄BP纳米片的制备与分离 |
| 3.2.3 不同大小的BP纳米片的表征 |
| 3.2.4 MFL的制备 |
| 3.2.5 BP@MFL的制备 |
| 3.2.6 BP@MFL的物理稳定性考察 |
| 3.2.7 RV/CAT-BP@MFL纳米体系的制备 |
| 3.2.8 RV/CAT-BP@MFL纳米体系的近红外光刺激-响应控制释放 |
| 3.2.9 RV/CAT-BP@MFL光热转换性能考察 |
| 3.2.10 RV/CAT-BP@MFL光动力学性质考察 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 纳米体系的设计制备原理 |
| 3.3.2 不同大小BP纳米片的制备与表征 |
| 3.3.3 BP及 BP@MFL的合成与表征 |
| 3.3.4 RV/CAT-BP@MFL的合成与表征 |
| 3.3.5 近红外控制的药物释放行为、光热效应和光动力学性质研究 |
| 3.4 小结 |
| 第4章 脂质体稳定的多功能黑磷纳米体系用于近红外荧光成像引导的化学/光热/氧气自产生的光动力学协同肿瘤治疗 |
| 4.1 前言 |
| 4.2 实验部分 |
| 4.2.1 试剂与仪器 |
| 4.2.2 RV/CAT-BP@MFL在细胞水平上的靶向识别效果考察 |
| 4.2.3 细胞内缺氧模型的建立 |
| 4.2.4 细胞内1O2 含量的测定 |
| 4.2.5 细胞水平上协同治疗 |
| 4.2.6 活体水平上荧光成像 |
| 4.2.7 活体水平上肿瘤协调治疗 |
| 4.2.8 血液相容性考察 |
| 4.2.9 血液学及血液生化分析 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 RV/CAT-BP@MFL应用于FR靶向协同肿瘤治疗原理 |
| 4.3.2 细胞水平上的靶向识别能力研究 |
| 4.3.3 在缺氧肿瘤细胞模型内单线态氧产生能力考察 |
| 4.3.4 细胞水平上肿瘤协同治疗效果考察 |
| 4.3.5 活体水平上的肿瘤靶向效果考察 |
| 4.3.6 活体水平上的肿瘤协同治疗 |
| 4.3.7 生物安全性评价 |
| 4.4 小结 |
| 第5章 基于聚乙二醇-脂质体稳定的黑磷纳米片用于光热抗菌研究 |
| 5.1 前言 |
| 5.2 实验部分 |
| 5.2.1 试剂与仪器 |
| 5.2.2 超薄BP纳米片层的制备 |
| 5.2.3 PEG-liposome的制备 |
| 5.2.4 PEG-Lip@BP的制备 |
| 5.2.5 PEG-Lip@BP的表征 |
| 5.2.6 金黄色葡萄球菌对PEG-Lip@BP的吞噬情况考察 |
| 5.2.7 PEG-Lip@BP的抑菌能力考察 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 PEG-Lip@BP的表征 |
| 5.3.2 细菌对PEG-Lip@BP的吞噬情况研究 |
| 5.3.3 PEG-Lip@BP的杀菌效果评价 |
| 5.4 小结 |
| 结论及展望 |
| 参考文献 |
| 附录A 攻读博士学位期间所发表和提交的学术论文 |
| 致谢 |
四、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的阿霉素隐形脂质体及其在小鼠体内的组织分布和抗肿瘤活性研究(英文)（论文参考文献）
- [1]靶向纳米输递体系用于重大脑部疾病治疗的研究[D]. 石竹砚. 中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所), 2021(01)
- [2]氧化还原敏感磷脂药物载体构建与青蒿琥酯-磷脂缀合物抗青蒿素耐药疟疾的研究[D]. 杜亚伟. 东南大学, 2021
- [3]脂质体注射剂的应用现状及其发展趋势[J]. 项心妍,杜爽,丁杨,周建平. 中国药科大学学报, 2020(04)
- [4]PEG3000，PEG6000修饰的脂质体作为流感疫苗佐剂的制备及免疫原性研究[D]. 普梦笛. 昆明医科大学, 2020(02)
- [5]帕金森病靶向输递体系用于基因-化药协同治疗的研究[D]. 刘霖颖. 中国科学院大学(中国科学院过程工程研究所), 2020(01)
- [6]pH敏感疏水段促进阳离子聚合物siRNA递送功效和抗肿瘤作用[D]. 王长荣. 天津大学, 2020(01)
- [7]基于脂包被碳酸钙纳米给药系统的设计和抗肿瘤应用研究[D]. 赵鹏轩. 华中科技大学, 2020(01)
- [8]可追踪长循环靶向控释逃逸型药物载体的研究[D]. 刘宸宇. 大连理工大学, 2020(01)
- [9]载HMME和AQ4N靶向脂质纳米粒LIP4双模态成像与LIFU声动力级联治疗乳腺癌的实验研究[D]. 赵香芝. 重庆医科大学, 2019(01)
- [10]脂质体包裹的多功能二维纳米体系构建及其生物医学应用[D]. 海罗. 湖南大学, 2019(01)