一、芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)（论文文献综述）
谭小芹,熊嘉诚,朱亭霏,黄子铭,童筱雏,郑明月,罗小民,张健,杨胜勇,李洪林,唐赟,盛春泉,张万年,陈凯先,来鲁华,蒋华良[1]（2019）在《中国药物分子设计40年发展成就》文中研究表明中国的药物分子设计研究始于20世纪70年代末,兴于21世纪初,经过几代人的努力,整体已处于国际领先水平.在计算机辅助药物设计方法和技术的指导下,我国许多药物已经上市或进入临床研究.本文回顾了中国药物分子设计领域的发展进程,以初创、成长、发展和壮大4个阶段简述我国改革开放40年来在该领域所取得的主要成就.
程建昕[2]（2010）在《基于κ阿片受体的分子模拟和药物分子设计研究》文中指出随着生命科学的发展,尤其是人类基因组计划的完成,人类进入了后基因组时代。面对庞杂的生物信息及人们对健康越来越高的追求,传统的经验方法无法满足现实需求,必须依靠信息技术的支撑。而药物分子设计正是依据现有的生命科学原理,运用现代信息处理技术,即大力运用各种计算机软硬件设备为医药科学研究服务,这不仅加速了药物发现过程,减少了寻找新药及改造已有药物的盲目性和偶然性,而且促进着整个医药行业的发展。论文第一章主要概述了研究背景及药物分子设计常用的方法和策略,并着重介绍了本论文主要运用的药物分子设计方法,药效团方法和同源模建方法。在论文的第二章,为了探索阿片受体各亚型配体选择性的分子机制,围绕κ阿片受体激动剂和拮抗剂,我们搜集了数百个已知活性的各亚型非肽类选择性配体,利用Catalyst软件里的HypoGen模块,构建了高质量的药效团模型5个,如κ激动剂的药效团模型包含5个特征元素：一个氢键受体,两个疏水中心,一个正电荷中心和一个芳环；各类药效团的训练集和测试集结果因活性值和结构类型不同而均匀分布。然后利用Catalyst软件里的Database模块对SPECS数据库进行虚拟筛选。在筛选前,我们先根据类药性五规则及阿片受体配体特征对SPECS化合物数据库进行了类药性分析；在筛选后,我们采用交叉筛选策略,排除非选择性化合物,最终确定并购买了101个化合物,这些化合物已在中科院上海药物所完成了初步的生物测试,其中两个化合物显示出较好的生物活性,进一步研究正在进行中。在论文的第三章,首先我们对牛视紫红质的晶体结构与最新的β2/β1-肾上腺素受体的晶体结构进行了比较。比较结果显示,β2／β1-肾上腺素受体的晶体结构与阿片受体各亚型的同源性略高等优点,于是我们以β2／β1-肾上腺素受体三维结构为模板,利用Modeler软件,对阿片受体三亚型进行同源模建,Procheck结果显示模建模型良好,可用于简单的作用模式预测。然后我们利用薛定谔软件包里的Glide和Induce-Fit Docking两个模块完成了受体—激动剂以及受体—拮抗剂作用模式的预测工作,预测模式与实验结果较一致。最后提取对接后的复合物,与前面的药效团结果进行匹配,来进行更具体的激动与拮抗作用模式及对亚型选择性可能起关键作用的残基差异分析。论文的第四章是对全文工作的总结与结论。
刘小利[3]（2009）在《计算机辅助μ阿片受体激动剂的虚拟筛选与分子设计》文中研究表明阿片受体是重要的G蛋白偶联神经递质受体,已证明其至少存在μ,κ,δ三种亚型,μ阿片受体与镇痛关系最为密切。然而μ阿片受体的三维结构尚未被解析,对其结构信息的研究常借助于计算机模拟方法。通过对比多个与μ阿片受体同属G蛋白偶联受体的视紫质蛋白序列,选择以同源性最高的牛视紫质蛋白（PDB编号:1F88）为模板,采用同源模建的方法,基于Composer程序构建了μ阿片受体的三维结构模型并预测了二级结构。模型的可靠性经Ramachandran图和ProTable验证,用SiteID确定了μ阿片受体的活性位点,得到了与文献报道相吻合的结果,并预测了新的可能的关键性氨基酸,其研究结果将为合理设计μ阿片受体的激动剂和拮抗剂提供重要依据,进一步指导药物分子设计与筛选。μ阿片受体激动剂具有强大的镇痛作用。芬太尼类化合物作为μ阿片受体激动剂,具有强大的镇痛作用,可缓解各种原因引起的急慢性疼痛,但有明显呼吸抑制,恶心,呕吐,便秘等副作用,长期使用易致耐受性、依赖性和成瘾性。利用Sybyl软件包,选择具有较高活性的芬太尼类化合物,经计算机建模,构象优化,用GALAHAD模块构建出药效团模型。该模型由两个含有苯环的疏水中心,一个哌啶环疏水中心,一个N构成的电子给体,两个O构成的氢键受体构成,该模型具有良好的预测能力。此外,我们还对芬太尼类化合物进行了3D-QSAR研究,得到的CoMFA模型（q2=0.545, N=6, r2=0.986）,该模型经PLS和外部测试集验证,预测能力强。基于模建的μ阿片受体和配体的结构,利用Sybyl/Surflex-dock进行了分子对接的研究,阐明了受体和小分子的相互作用机制。采用VC++和Access2007研制了我国第一个芬太尼类反恐活性化合物数据库,介绍了数据库的研制过程及检索查询方法,举例介绍了收录到数据库中的数据资料,叙述了建立芬太尼类反恐活性化合物数据库的意义。该数据库能快速的实现相关信息的录入、查找和输出等功能。本文基于受体的角度,进行了μ阿片受体的三维结构模拟。基于配体的角度,进行了三维定量构效关系和分子对接的研究,设计了30个新的化合物,还对芬太尼类的μ阿片受体激动剂建立了数据库进行归类总结,该研究工作对阐明受体与激动剂的相互作用,设计镇痛效果更好副作用更小的药物,以及进行结构改造具有重要意义,进一步指导了有机合成的研究。
王星海[4]（2008）在《新型3-芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和μ/δ阿片受体活性研究》文中指出阿片类镇痛药作用于体内μ、δ和κ三种阿片亚型受体，是中重度疼痛的主要治疗药物。但由于会产生呼吸抑制和成瘾性等严重副作用，其临床应用受到诸多限制。近年研究发现，δ受体对μ受体介导的生理效应存在着调节作用，可减少呼吸抑制和成瘾性等副作用的产生。因此，对μ和δ受体具有混合作用的配基已成为寻找新型强效低毒镇痛药的一个重要研究方向。美普他酚是一个上市的阿片类镇痛药，成瘾性低，呼吸抑制作用小，属于3-芳基氮杂环庚烷结构类型。我们的药理研究表明，右旋美普他酚（1a）是一个μ和δ受体的混合激动剂，具有协同增效的镇痛作用。因此，本论文以1a为先导物，运用“信使-位码”概念和计算机辅助设计方法，展开对3-芳基氮杂环庚烷类的结构改造研究。第二章选取43个与1a具有相似结构的4-苯基哌啶类化合物，运用神经网络方法进行定量构效关系研究，并建立了初步的药效模型。认识到在4-苯基哌啶类化合物中，除了保守的碱性氮和苯环结构区域外，还分别存在一个疏水性和一个氢键受体型的药效基团。研究结果提示我们可在先导物的结构中引入相似的基团，就会增强配基对μ或δ受体的激动活性。第三章在第二章研究的提示下，设计并合成了含有潜在疏水性药效基团的N-苯烷基取代衍生物。新化合物以1a为原料，经N-去甲基和N-烷基化制备。初步药理结果表明：氮上苄基取代物5是强效的μ/δ受体混合激动剂，活性相比1a分别提高了二十倍和三百倍；氮上苯乙基取代物6a为强效的δ受体选择性激动剂，活性优于公认的δ受体激动剂SNC80；6a的对映异构体6b则是μ受体选择性激动剂，活性优于吗啡，这对受体-配基的相互作用研究是具有理论意义的发现；目标化合物5和6a可作为有临床前景的候选药物进行研究。第四章仍按照第二章研究的主旨，设计并合成了含有潜在氢键受体型药效基团的4-羟基衍生物。新化合物以已知中间体为原料，经两步还原，手性拆分和O-去甲基反应制备，并确定了四个差向异构体的绝对构型，优势构象和对映体过量值。初步药理结果显示，在3-芳基氮杂环庚烷的4位引入羟基未能显着增强对μ和δ受体的激动活性，但是4位羟基的引入可以对氮杂环庚烷构象起限制的作用，这为后续相关衍生物的构效关系研究打下了坚实的基础。第五章则是基于第三、四章的研究结果，设计并合成了三个结构拼合化合物，希望达到协同增效或构象限制的作用。新化合物以光学单体16b和16c为原料，经N-去甲基，N-烷基化和O-去甲基制备。初步药理结果显示，药效基团拼合化合物22（3R,4R）是一个超强的μ受体激动剂，活性达12pM，与已知最强的μ受体激动剂羟甲芬太尼相当。构象限制化合物23b（3R,4S）和23e（3R,4R）分别是一个μ受体选择性激动剂和μ/δ受体混合激动剂，这说明3位苯环处于竖键是6a作用于δ受体的活性构象。22，23b和23c可作为具有临床前景的候选药物进行开发研究。第三至五章的结果结果指出，在3-芳基氮杂环庚烷结构中，氮上取代基对于配基活性和受体选择性有显着的影响，暗示受体上可能存在与之相对应的新“位码”受点，这为后续相关衍生物的结构优化指明了方向。第六章根据经典δ受体选择性配基的药效模型，在3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷结构的基础上设计并合成了含有潜在δ“位码”基团的4位酰氧基取代衍生物。新化合物以cis-16，trans-16或16c为原料，经酰化，O-去甲基制备。初步药理结果显示，无激动活性的母体化合物17c，在经苯乙酰基取代后，44是一个μ和δ受体的混合激动剂，对两种受体的激动活性比17c的前体1a分别了提高十五倍和六倍，其中μ受体激动活性略优于吗啡。这说明我们在3-芳基氮杂环庚烷的结构上找到了另一个可以调控配基活性和受体选择性的结构区域，44作为先导物为后续研究提供了新的探索空间。第七章从4-羟基衍生物四个差向异构体的单晶结构出发，就七元环的构象特征和构象稳定性进行了初步的分析，发现在扭椅式构象中，以取代基处于七元环的β和i位为优先稳定的构象。此外，以单晶研究中意外发现的铵离子非对映异构现象为基础，结合核磁共振实验和理论计算方法，建立了两个扭椅式构象间“TC1-T1-TB1-TB2-T2-TC2”的相互转化路径。与已有七元环构象转化理论对比后，我们提出了一种对氮杂环庚烷等七元环结构的构象转化进行分类分析的方法。第八章为化学和药理实验部分。总共涉及了55个中间体与目标化合物的合成，其中新化合物52个。4个3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷差向异构体经单晶衍射确定绝对构型，并以手性HPLC测定对映体过量值。
李浩[5]（2007）在《可卡因及其系列衍生物水解反应机理的量子化学研究》文中研究说明当今世界范围的毒品泛滥，成为危害人类最严重的社会问题之一，对全球的和平、稳定和人类安全构成了巨大威胁。毒品滥用严重影响着人类的身心健康，而且带来严重的公共卫生问题。毒品滥用已成全球性问题，改进治疗方法、寻找疫苗抗体、完善解药理论迫在眉睫。直接用毒品制备疫苗和解药在多个环节有潜在滥用危险，但随着计算机科学的发展和分子模拟技术的进步，使得通过量子化学的方法探究毒品的成瘾机理成为可能。但是吗啡、可卡因等毒品在人体内的反应机理不是很清楚且存在很多争议。基于此，本文从理论上对可卡因作用机理做了深入系统的研究，同时为进一步深入研究可卡因人体内的水解反应机理提供了重要的理论证据，以期设计出更好的能够催化可卡因水解的更活跃的单细胞克隆抗体。本文用密度泛函的B3LYP方法，在6-31G*水平上对反应物、产物以及各种可能的中间体和过渡态进行了全参数优化，在同一理论水平上对势能面上的全部驻点进行了振动频率分析。本论文的主要工作有：1．作为了解可卡因水解反应的第一步，用量子化学从头算和密度泛函理论研究了可卡因以及三个对比酯与H2O的反应。事实上，可卡因与H2O的反应是在人体内的进行的，就是说在溶液中进行的。本论文用极化连续介质模型考虑了溶剂对反应机理及反应能垒的影响。通过以上讨论得出以下结论：1)可卡因的苯甲酰和甲基酯基团的基础水解的机制与烃基酯的水解的两步骤路径类似。第一个步骤在可卡因的羰基碳受到H2O的攻击形成四面体中间物；第二个步骤是对产物的四面体中间物的分解。2)溶剂效应降低了反应过程所有结构的总能量，却增大了反应的势垒。对反应机理没有影响。3)可卡因苯酰酯和甲基酯的水解的第一步骤为可卡因水解的速率决定步骤。4)讨论了可卡因苯酰酯和甲基酯水解的第二步骤的机理：一是质子直接从—OH转移到酯氧；另一种是水携带着这个质子进行转移。2．研究了采取更换可卡因结构中的水解基团的方法来讨论可卡因本身结构对其水解机理的影响，选取一系列的可卡因同系物来进行计算。通过一系列的从头算和密度泛函理论来研究参与可卡因及其同系物的水解基团对水解机理和结果的影响。通过计算得出如下结论：1)取代基为H，OH时，容易和水形成氢键，抑制可卡因同系物的水解。2)取代基为吸电子基团的时候，促进可卡因同系物的水解。3)取代基为较大基团的时候，促进可卡因同系物的水解。4)当取代基为较大基团，且为吸电子基团的时候，对可卡因同系物水解的影响就难以判断。
邵璇[6]（2007）在《NMR及分子模拟方法进行内吗啡肽及其侧链、C-末端以及主链改造类似物空间立体构象的研究》文中认为一般内源性阿片肽的氨基酸序列都具有两个重要部分，一个是N-末端片断作为信息序列，另一个是C-末端片断作为地址序列。这两个部分的特点是在N-末端区域第1位氨基酸残基具有一个带正电荷的氨基基团且具有芬基侧链，第2位氨基酸残基含有一个空间骨架结构；C-末端区域氨基酸是亲脂性和芳香环的残基，且C-末端还有一个酰胺键以保证多肽的稳定性。内吗啡肽1（Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2，EM-1）和内吗啡肽2（Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2，EM-2）是近年发现的高激动性、高选择性、内源性μ-阿片受体的激动剂。虽然它们具有上述阿片配体必备的最小单元，且在生物体内它们激动的μ-阿片受体介导大多数神经药理作用，但它们具有强效的镇痛作用的同时又具有酶解稳定性差、不易透过血脑屏障和镇痛效果不能持久等缺点，因而人们以EMs作为模型分子采用化学方法合成EMs的类似物来寻找新的镇痛药物。近年来通过核磁共振（NMR）技术与计算机分子模拟计算相结合研究多肽和小蛋白分子结构取得了巨大的成功。在NNR信号完全归属的基础上，利用NOE所提供的分子质子间空间距离信息，通过计算分子三维立体模建技术得到多肽分子的溶液构象。本论文我们设计并合成了一系列侧链、C-末端及主链改造的类似物，对每个样品进行了NMR一维1H谱及二维1H-1H COSY、TOCSY和NOESY的测定，通过Felix软件进行谱图指认以及产生NOE空间距离约束。在InsightⅡ分子模拟软件中进行限制性分子模拟及分子动力学研究，得到类似物在溶液中的空间构象，并通过Docking进行配体-受体模型的模建。用Nal替换EM-2的Phe侧链得到的类似物其溶液构象与EMs构象相似，通过与μ-阿片受体对接结果观察到由于萘基的空间位阻比苯环要大，阻碍了μ-阿片受体激动活性的激发，因此类似物具有很高的亲和活性却是μ-阿片受体拮抗剂。而Hfe、Phg对EM-2的3或4位Phe替换的类似物可对EMs主链结构造成重要的影响，通过比较主链的角度得到与生物活性强弱一致的结果，说明了Phe的侧链在内吗啡肽识别和激活生物活性中起到的重要作用。而对C-末端-NH2用Bzl，OR，ol等限制C-末端的EMs类似物具有比母体更高的亲和性，它们结构上具有更有利于与μ-阿片受体结合的构象特性，这为开发新的高效μ-阿片受体激动剂提供了很好的结构模板，进一步证明了正确设计C-末端的芳香侧链药效团的空间位置是EMs与μ-阿片受体发生作用的一个至关重要的因素。另外我们通过主链延长和主链肽键改变的方法对EM-2进行重建。对于肽链增加一倍的EMs二聚体类似物，我们通过分子模拟对这些对称类似物的构象进行详细讨论，模建它们与不同受体结合所采取的构象。而N-O turn改造的EM-2类似物，可通过NMR的NOE间接证明N-O turn的存在，说明了Pro在EMs中不可替代的结构作用。本论文从空间构型上直观地解释了由于EMs类似物结构改变所引起的生理现象，并对更好的开发与受体高效结合的神经肽药物提供了重要的结构信息。
郑喜亮[7]（2005）在《HIV-1IN与抑制剂的分子对接研究》文中进行了进一步梳理本论文利用分子对接方法对HIV-1 整合酶（IN）与抑制剂5CITEP相互作用方式进行了探讨,讨论第二个Mg2+对在整合过程中所起的重要作用,为基于整合酶结构的药物设计提供了参考信息。还利用该方法对一些有研究前景的抑制剂做了一些理论上的探讨。在第四章中,首先,利用Affinity程序对HIV-1 IN与5CITEP进行了分子对接计算,并且通过单Mg2+和双Mg2+的HIV-1 整合酶核心区与该抑制剂对接结果比较以及晶体结构的相关信息,从相互作用能和作用方式上初步确定了所引入的第二个Mg2+离子对稳定配体和受体的结合起了重要的作用,引入该离子前后相互作用能变化趋势很明显,配体和受体的作用模式比单Mg2+体系更加清晰。由前者的四类作用方式改变到两种,相互作用能提高了将近40kJ/mol。其次,我们就近来发表的一些的新的抑制剂利用同样的方法在理论上做了探讨,通过与实验上结果的比较给出了理论上的初步解释。
黄小琴,蒋华良,罗小民,戎锁宝,顾建德,谭小健,朱友成,陈凯先,嵇汝运,曹阳[8]（2000）在《芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟（英文）》文中研究表明目的:研究芬太尼类配体（FA）的溶剂化效应以及和μ阿片受体的相互作用机制。方法:将芬太尼类配体进行溶剂化,柔性对接到μOR的七个α螺旋束之内,计算结合能并进行CoMFA和QSAR研究。结果:（1）得到FA的溶剂化模型。（2）得到FA与μOR相互作用的模型,FA通过静电作用、氢键和疏水作用与μOR结合。（3）描述了μOR中适合于FA的结合口袋,主要位于μOR的第3,4,5,6,7跨膜螺旋中,形成口袋的主要残基为Ile144,Asp147,Tyr148,Met151,Trp192,Leu200,Ile238,Ile242,His297,Val300,Tyr326,Ser329。（4）FA-μOR的结合能与FA的镇痛活性之间有很好的相关性。结论:该研究有助于全面了解FA与μOR的相互作用机理和设计新的镇痛化合物。
朱七庆[9]（1998）在《基于受体或配体结构的分子设计与研究》文中研究表明合理的药物分子设计是新药研究和开发过程中的重要的环节，它对于缩短成药周期，降低药物成本具有重要的现实意义。随着计算机硬件及软件的发展，计算机辅助药物分子设计（Computer Aided Drug Design，CADD）手段己广泛地应用到药物创制过程中，且发挥着越来越重要的作用。基于这一认识，本文开展了如下几个方面的工作。 1．基于结构的环氧合酶-2选择性抑制剂的设计和研究 环氧合酶-2的发现为研究毒副作用小的非甾体抗炎药提供了新的分子靶标，为了设计环氧合酶-2的新型抑制剂，本文进行了以下四方面的工作： （1）利用比较分子力场分析方法建立了44个选择性环氧合酶-2抑制剂的三维定量构效模型。为进行比较分子力场分析研究，本工作首次通过抑制剂与环氧合酶-2对接（DOCK），以此确定分子叠合模式，根据这一方法建立的三维定量构效模型不仅比常规比较分子力场建立的模型具有更高的预测能力，而且全面地解释了已有的构效关系，模型映射的受体性质与晶体结构提示的信息是一致的。以此模型提示的三维信息，本文共设计了六类选择性环氧合酶-2抑制剂，活性预测表明它们具有合成价值。目前，已合成了部分化合物，药理活性筛选正在进行之中。 （2）利用对接程序建立了结构差别较大的三环类，NS-398类抑制剂，及吲哚美辛同环氧合酶-2的结合能与抑制活性的相关方程。在建立该模型的同时，解释了NS-398类抑制剂虽然没有三环系化合物的中间桥连环，但是由于这类化合物的硝基与酶形成了氢键作用使得它们仍然具有较高的抑制活性。 （3）利用分子图形学用定量和定性的方法，阐明了环氧合酶-2和环氧合酶-1同相应的抑制剂选择性结合的原因。 （4）根据构象分析以及配体／受体复合物的三维结构，定义了药效团模型，对NCI-3D（National Cancer Institute，美国国家癌症研究所）和Maybridge-3D数据库进行三维结构搜索，共发现15个有可能具有COX-2选择性抑制活性的化合物，这些化合物结构信息的获得，为下一步的合成提供了新的结构骨架。 2．抗肿瘤药紫杉醇的三维定量构效关系研究 紫杉醇具有明显的抗肿瘤活性，目前己用于临床治疗乳腺癌和子宫癌。由于它的水溶性低且具有一些副作用等缺点，有关的紫杉醇的结构修饰仍在继续中。本文选择
赵振楠[10]（2021）在《分子动力学模拟研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制》文中研究指明疼痛是一种伴随着疾病的不良感受,使用药物手段进行镇痛是减轻、消除或预防疼痛的方法,常见的术后疼痛以及一些癌性疼痛不得不使用阿片类镇痛剂如吗啡等缓解疼痛。而这类药物在长时间应用的过程中容易产生呼吸抑制、便秘等副作用。随着对疼痛发生机制研究的不断深入,人们发现如果能够避免?阿片受体对一种抑制蛋白（β-arrestin）的招募,只激活G蛋白信号转导通路,药物副作用会有所减轻甚至消失。因此,G蛋白偏向激动剂作为一种经典阿片类激动剂的替代品可以减轻或者消除以上副作用。目前正在研究的G蛋白偏向激动剂层出不穷,但仅仅靠实验手段很难得到配体作用于靶标的分子机理,且费时费力,成本高。在本论文中我们针对目前已经报道的副作用轻或无的G蛋白偏向激动剂,通过计算机模拟的手段研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制,为该类药物的研发提供理论基础。本论文主要有三个部分的内容,第一部分介绍了疼痛的基本知识和临床治疗现状,主要包括近年来全世界疼痛状况以及阿片滥用的情况。其次,介绍了G蛋白偶联受体家族以及其结构特点、信号转导通路、G蛋白偏向激动剂等。然后对我们使用到的计算机工具进行了简单的描述与解释,并阐明了论文的研究内容与意义。论文的第二部分使用计算机模拟的手段探究了PZM21是否为有效且副作用较小的吗啡替代品。我们分别将非G蛋白偏向激动剂Morphine、目前发展成熟的G蛋白偏向激动剂TRV130以及富有争议的“G蛋白偏向激动剂”PZM21与?阿片受体对接,然后进行长时间的分子动力学模拟。结果发现PZM21体系的残基W6.48（Ballesteros/Weinstein编码）侧链翻转较慢,Y3367.53和W3187.35较稳定,Y3267.43较活跃,其体系的水通道的开放程度介于TRV130体系和Morphine体系之间,LOOP区的柔性与Morphine体系相似。我们的模拟结果支持PZM21是一种低效能的镇痛剂和低效能的偏向激动剂的结论。论文的第三部分使用计算机模拟的手段探究了帽柱木碱及其衍生物与μ阿片受体之间的相互作用。帽柱木碱及其衍生物7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚在结构上仅存在细微的差别,但其镇痛活性最大相差近200倍。为了探究三个分子结构差别不大但活性差异较大的原因,我们应用分子动力学模拟、结合自由能计算的方法从分子层面研究三者与μ阿片受体的相互作用机制。结果发现7-羟基帽柱木碱中的7位羟基和帽柱木碱假吲哚酚结构中的7位酮基可以和?阿片受体之间形成氢键。结合自由能由大到小依次为帽柱木碱、7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚。残基的分解自由能计算结果表明,对阿片受体激活有着重要影响的W2936.48对7-羟基帽柱木碱和帽柱木碱假吲哚酚体系的贡献较帽柱木碱大。计算结果与三个化合物的镇痛活性相吻合。本论文主要应用分子动力学模拟以及其他辅助分析手段从分子层面研究“有/无G蛋白偏向激动效应”的化合物对?阿片受体的影响,揭示相互作用机理,为开发G蛋白偏向激动剂奠定了一定的理论基础。
二、芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)（论文提纲范文）
（1）中国药物分子设计40年发展成就（论文提纲范文）
| 1 中国药物设计的初创阶段(1977～1990年) |
| 2 中国药物设计的成长阶段(1990～2000年) |
| 3 中国药物设计的发展阶段(2000～2010年) |
| 4 中国药物设计的壮大阶段(2010年至今) |
| 5 总结 |
（2）基于κ阿片受体的分子模拟和药物分子设计研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第1章 概述 |
| 1.1 药物分子设计与后基因组时代的药物研发 |
| 1.2 药物分子设计方法 |
| 1.2.1 药效团方法 |
| 1.2.2 同源模建 |
| 1.3 论文总体安排 |
| 第2章 基于κ阿片受体的药效团构建与基于药效团的虚拟筛选 |
| 2.1 背景介绍 |
| 2.1.1 以阿片受体为靶标的计算模拟研究 |
| 2.1.2 本章研究目的 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 围绕κ阿片受体的药效团的构建 |
| 2.2.2 基于药效团的虚拟高通量筛选 |
| 2.2.3 化合物购买及生物活性测试 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 各亚型激动剂的药效团模型及它们的特点 |
| 2.3.2 拮抗剂模型与激动剂模型之间的异同分析 |
| 2.3.3 基于阿片受体各亚型激动剂药效模型的交叉虚拟筛选 |
| 2.3.4 基于κ激动模型的化合物购买及生物活性测试 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 基于κ阿片受体的同源模建及作用方式预测 |
| 3.1 背景介绍 |
| 3.1.1 G蛋白偶联受体家族 |
| 3.1.2 阿片受体结构及化学生物学研究 |
| 3.1.3 本章研究目的 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 牛视紫红质与β2/β1肾上腺素受体的晶体结构比较 |
| 3.2.2 围绕κ阿片受体的同源模建 |
| 3.2.3 基于模建模型的分子对接 |
| 3.2.4 对接结果与药效团模型联配 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 牛视紫红质与β2/β1肾上腺素受体晶体结构比较 |
| 3.3.2 多重联配及各亚型三维结构模型的构建 |
| 3.3.3 受体-激动剂相互作用模式预测 |
| 3.3.4 受体-拮抗剂与受体-激动剂之间的相互作用模式异同 |
| 3.3.5 分子对接结果与药效团模型的一致性 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 结论 |
| 参考文献 |
| 发表论文 |
| 致谢 |
（3）计算机辅助μ阿片受体激动剂的虚拟筛选与分子设计（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 计算机辅助药物分子设计概述 |
| 1.1 新药研发现状与CADD |
| 1.2 CADD方法的分类 |
| 1.2.1 基于配体小分子的药物设计方法 |
| 1.2.2 基于受体结构的药物设计方法 |
| 1.3 计算机辅助药物分子设计成功的例子 |
| 1.3.1 磺酰脲类除草剂的设计——基于 3D-QSAR 的药物分子设计 |
| 1.3.2 碳酸酐酶的抑制剂——基于受体 Surflex 分子对接的药物设计 |
| 参考文献 |
| 第二章 阿片受体研究进展 |
| 2.1 阿片受体概述 |
| 2.2 阿片受体的三种亚型 |
| 2.2.1 μ阿片受体 |
| 2.2.2 δ阿片受体 |
| 2.2.3 κ阿片受体 |
| 2.2.4 阿片样受体（ORL1） |
| 2.3 阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂 |
| 2.4 阿片受体作用机制分析 |
| 2.5 阿片受体研究展望 |
| 参考文献 |
| 第三章 芬太尼类化合物的药效团模型 |
| 3.1 GALAHAD模块程序 |
| 3.2 μ阿片受体激动剂的药效团模型 |
| 3.2.1 小分子库的建立 |
| 3.2.2 分子构象数据库的建立 |
| 3.2.3 药效团模型的建立 |
| 3.2.4 药效团模型分析与讨论 |
| 参考文献 |
| 第四章 芬太尼类化合物的三维定量构效关系研究（3D-QSAR） |
| 4.1 比较分子场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA) |
| 4.2 比较分子相似因子分子方法(comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA) |
| 4.3 u 阿片受体激动剂的 3D-QSAR 模型 |
| 4.3.1 研究背景 |
| 4.3.2 计算方法 |
| 4.3.3 结构叠合 |
| 4.4 CoMFA 模型以及测试集验证 |
| 4.5 结果分析与讨论 |
| 参考文献 |
| 第五章 μ阿片受体的三维结构模拟及活性位点预测 |
| 5.1 μ阿片受体及阿片受体功能 |
| 5.2 μ阿片受体的三维结构模建 |
| 5.3 基于Composer模建的步骤 |
| 5.3.1 μ阿片受体序列和模板1F88 |
| 5.3.2 序列比对和同源模建 |
| 5.3.3 模建μ阿片受体的能量优化 |
| 5.3.4 μ阿片受体的二级结构预测 |
| 5.3.5 μ阿片受体活性位点的确定 |
| 5.4 结果分析与讨论 |
| 5.4.1 模建的μ阿片受体三维结构的特征 |
| 5.4.2 模建的μ阿片受体的二级结构预测 |
| 5.4.3 模建μ阿片受体的Ramachandran图和平均疏水性分析 |
| 5.4.4 μ阿片受体活性位点的确定和分析 |
| 5.5 结论 |
| 参考文献 |
| 第六章 芬太尼类化合物与μ阿片受体的分子对接研究 |
| 6.1 虚拟筛选的概述 |
| 6.2 虚拟筛选的基本流程 |
| 6.3 分子对接 |
| 6.4 μ阿片受体与激动剂的分子对接 |
| 6.4.1 μ阿片受体的三维结构 |
| 6.4.2 小分子的处理 |
| 6.4.3 活性位点的确定 |
| 6.4.4 配体与μ阿片受体的分子对接 |
| 6.5 分子对接结果分析与讨论以及作用机制分析 |
| 6.6 新型激动剂的药物分子设计 |
| 6.6.1 芬太尼类化合物的结构改造 |
| 6.6.2 实验室正在合成的目标化合物 |
| 参考文献 |
| 第七章 芬太尼类反恐活性化合物数据库的研制 |
| 7.1 研究背景 |
| 7.2 数据库系统结构设计 |
| 7.2.1 系统架构 |
| 7.2.2 Access数据库简介 |
| 7.2.3 ODBC简介 |
| 7.3 反恐活性化合物数据库设计 |
| 7.4 文献的收集与整理 |
| 7.4.1 文献的收集 |
| 7.4.2 信息的录入和整理 |
| 7.5 反恐活性化合物数据库查询系统开发 |
| 7.5.1 反恐活性化合物数据库的安装 |
| 7.6 反恐活性化合物数据库的使用 |
| 7.6.1 查询条件设定 |
| 7.6.2 查询 |
| 7.6.3 其他功能 |
| 7.7 反恐活性化合物数据库特点 |
| 参考文献 |
| 硕士期间发表和待发表的学术论文 |
| 致谢 |
（4）新型3-芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和μ/δ阿片受体活性研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表(Abbreviations) |
| 第一章 非肽类μ/δ阿片受体混合型配基的研究进展 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 阿片类镇痛药研究概述 |
| 1.2.1 阿片受体的研究 |
| 1.2.2 阿片受体选择性配基的研究 |
| 1.2.3 阿片类镇痛药研究的难点和前景 |
| 1.3 μ/δ受体混合型配基的研究基础 |
| 1.3.1 δ受体对μ受体介导生理效应的调节作用 |
| 1.3.2 受体间调节作用的物质基础 |
| 1.4 非肽类μ/δ阿片受体混合型配基的研究进展 |
| 1.4.1 环氧吗啡喃类 |
| 1.4.2 吗啡喃类 |
| 1.4.3 二芳甲基哌嗪类 |
| 1.4.4 托烷烯类 |
| 1.4.5 苯基哌啶类 |
| 1.5 μ/δ阿片受体混合型配基的研究策略 |
| 1.5.1 从已知的μ受体选择性配基出发 |
| 1.5.2 从已知的δ受体选择性配基出发 |
| 1.5.3 从已知混合型配基出发 |
| 1.5.4 从双配基化合物出发 |
| 1.6 结语 |
| 参考文献 |
| 第二章 4-苯基哌啶类化合物的定量构效关系研究 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 4-苯基哌啶类化合物的研究概述 |
| 2.2.1 4位酰基原子连接化合物 |
| 2.2.2 4位氧原子连接化合物 |
| 2.2.3 4位烷基连接化合物 |
| 2.2.4 桥环化合物 |
| 2.2.5 小结 |
| 2.3 QSAR及人工神经网络 |
| 2.4 4-苯基哌啶类化合物的定量构效关系研究 |
| 2.4.1 分子结构参数的产生和选择 |
| 2.4.2 QSAR模型的建立与验证 |
| 2.5 结果与讨论 |
| 2.5.1 QSAR结果的分析 |
| 2.5.2 药效模型的推测 |
| 2.6 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 N-苯烷基衍生物的设计、合成和药理研究 |
| 3.1 N-苯烷基衍生物的设计 |
| 3.2 N-苯烷基衍生物的合成 |
| 3.2.1 美普他酚对映异构体的制备 |
| 3.2.2 N-去甲基美普他酚的合成 |
| 3.2.3 N-苯烷基取代衍生物的合成 |
| 3.3 药理研究 |
| 3.3.1 目标化合物对阿片受体的亲和力实验 |
| 3.3.2 目标化合物的[~(35)S]GTPγS受体结合实验 |
| 3.4 构效关系讨论 |
| 3.4.1 氮上取代基对活性的影响 |
| 3.4.2 选择性配基的"信使-位码" |
| 3.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 4-羟基衍生物的设计、合成和药理研究 |
| 4.1 4-羟基衍生物的设计 |
| 4.2 4-羟基衍生物的合成 |
| 4.2.1 关键中间体的合成 |
| 4.2.2 外消旋3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷中间体的合成 |
| 4.2.3 外消旋3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷中间体的手性分离 |
| 4.2.4 4-羟基衍生物的去氧甲基反应 |
| 4.3 3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷的立体化学 |
| 4.3.1 (3S,4R)-3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷及L-DBTA盐的单晶结构 |
| 4.3.2 (3R,4S)-3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷及D-DBTA盐的单晶结构 |
| 4.3.3 (3R,4R)-3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷及L-TA盐的单晶结构 |
| 4.3.4 (3S,4S)-3-芳基-4-羟基氮杂环庚烷及D-TA盐的单晶结构 |
| 4.3.5 4-羟基的构象限制作用 |
| 4.4 药理研究 |
| 4.4.1 目标化合物对阿片受体的亲和力实验 |
| 4.4.2 目标化合物的[~(35)S]GTPγS受体结合实验 |
| 4.5 构效关系讨论 |
| 4.6 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 结构拼合衍生物的设计、合成和药理研究 |
| 5.1 结构拼合化合物的设计 |
| 5.2 结构拼合化合物的合成 |
| 5.3 药理研究 |
| 5.4 构效关系讨论 |
| 5.5 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第六章 含δ"位码"衍生物的设计、合成和药理研究 |
| 6.1 前言 |
| 6.2 经典的δ受体选择性配基及其药效模型 |
| 6.2.1 经典的δ受体选择性配基研究概述 |
| 6.2.2 经典的δ受体选择性配基的药效模型 |
| 6.3 含δ位码基团的美普他酚衍生物的设计与合成 |
| 6.3.1 含δ位码基团的美普他酚衍生物的设计 |
| 6.3.2 目标化合物的合成 |
| 6.4 药理研究 |
| 6.4.1 化合物26-42的阿片受体亲和力活性初筛 |
| 6.4.2 化合物43-46的[~(35)S]GTPγS受体结合实验 |
| 6.5 构效关系讨论 |
| 6.5.1 氮杂环庚烷的构型和构象对活性的影响 |
| 6.5.2 取代基和连接链长的影响 |
| 6.5.3 与DPI-3290的结构叠合 |
| 6.6 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第七章 氮杂环庚烷的立体化学和动态构象研究 |
| 7.1 前言 |
| 7.2 七元环的构象研究概述 |
| 7.2.1 七元环构象及其命名 |
| 7.2.2 七元环的构象理论 |
| 7.3 3-芳基-4羟基氮杂环庚烷的立体化学 |
| 7.3.1 单晶结构及构象 |
| 7.3.2 优势构象的稳定性 |
| 7.4 (3S,4R)-16a的构象异构体及其动态研究 |
| 7.4.1 (3S,4R)-16a及其盐酸盐的NMR分析 |
| 7.4.2 (3S,4R)-16a盐酸盐的ROESY研究 |
| 7.4.3 (3S,4R)-16a盐酸盐的NMR变温实验 |
| 7.5 (3S,4R)-16a的构象转化研究 |
| 7.5.1 (3S,4R)-16a构象转化的理论计算 |
| 7.5.2 (3S,4R)-16a中氮杂环庚烷的构象翻转 |
| 7.6 七元环的构象转化规律的理论分析 |
| 7.6.1 构象转化中对称轴的变化 |
| 7.6.2 构象转化的分类分析方法 |
| 7.6.3 分类分析方法的应用 |
| 7.6.4 构象分析小结 |
| 7.7 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第八章 实验部分 |
| 8.1 化学实验部分 |
| 8.2 药理研究方法 |
| 参考文献 |
| 附录一 光谱附录 |
| 附录二 中间体与目标化合物一览表 |
| 附录三 在读期间发表或撰写的论文,专利和综述 |
| 致谢 |
（5）可卡因及其系列衍生物水解反应机理的量子化学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 毒品的分类 |
| 1.2 毒品的化学检测方法 |
| 1.3 毒品的成瘾与脱毒机理 |
| 1.4 毒品抗体与疫苗 |
| 1.5 毒品理论计算的研究现状与存在的问题 |
| 1.6 研究内容与意义 |
| 参考文献 |
| 第二章 理论方法 |
| 2.1 分子轨道从头算方法 |
| 2.2 密度泛函理论 |
| 2.3 溶剂效应 |
| 参考文献 |
| 第三章 可卡因及其简化模型的水解反应 |
| 3.1 反应机理及路径 |
| 3.2 计算方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.4 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 可卡因系列衍生物的水解反应 |
| 4.1 计算方法 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 更换可卡因甲基酯基团 |
| 4.2.2 更换可卡因苯酰酯基团 |
| 4.3 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 结论 |
| 5.1 研究内容和结论 |
| 5.2 研究展望 |
| 致谢 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（6）NMR及分子模拟方法进行内吗啡肽及其侧链、C-末端以及主链改造类似物空间立体构象的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 本论文中内吗啡肽及其类似物编号和氨基酸序列 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 阿片肽和阿片受体 |
| 1.2 NMR及分子模拟应用于生物分子的研究进展 |
| 1.3 NMR及分子模拟应用于阿片肽结构的研究进展 |
| 1.4 阿片肽与阿片受体的结合模型研究进展 |
| 第二章 立题依据 |
| 2.1 多肽结构的主要研究方法 |
| 2.2 内吗啡肽侧链改造的类似物 |
| 2.3 内吗啡肽N-和C-末端改造的类似物 |
| 2.4 内吗啡肽主链改造的类似物 |
| 第三章 内吗啡肽侧链改造类似物的NMR溶液结构研究 |
| 3.1 Nal应用于内吗啡肽侧链的改造 |
| 3.2 Hfe/Phg应用于内吗啡肽侧链的改造 |
| 第四章 内吗啡肽C-末端改造类似物的NMR溶液结构研究 |
| 4.1 Bzl应用于C-末端改造类似物 |
| 4.2 C-末端替换NH2的内吗啡肽类似物 |
| 第五章 内吗啡肽主链改造类似物的NMR溶液结构研究 |
| 5.1 内吗啡肽二聚体类似物 |
| 5.2 α-aminoxy acids应用于内吗啡肽主链改造 |
| 在读期间发表论文 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 1.Nal替换的内吗啡肽类似物的ESI质谱图 |
| 2.Nal替换的内吗啡肽类似物的HPLC色谱图 |
| 3.Nal替换的内吗啡肽类似物的NMR谱图 |
| 4.Nal替换的内吗啡肽类似物的NMR化学位移指认 |
（7）HIV-1IN与抑制剂的分子对接研究（论文提纲范文）
| 第一章 计算机辅助药物设计 |
| 1.1 药物作用的基本理论 |
| 1.1.1 受体学说及药物受体相互作用的方式和本质 |
| 1.1.1.1 占领学说 |
| 1.1.1.2 亲和力和内在活性学说 |
| 1.1.1.3 绞链学说 |
| 1.1.1.4 速率学说 |
| 1.1.1.5 诱导契合学说 |
| 1.1.1.6 大分子微扰学说 |
| 1.1.1.7 二态模型的占领-活化学说 |
| 1.1.2 药物-受体的相互作用力及其立体因素的影响 |
| 1.1.3 药物-受体相互作用模型 |
| 1.1.4 药物的化学结构与生物活性的关系(SAR) |
| 1.1.4.1 基本概念 |
| 1.1.4.2 药效基团、药动基团和毒性基团 |
| 1.1.4.3 药效构象 |
| 1.1.5 定量构效关系(QSAR) |
| 1.1.5.1 线性自由能相关方法 |
| 1.1.5.2 Free-Wilson模型 |
| 1.1.5.3 分子连接性法 |
| 1.1.5.4 模式识别法 |
| 1.1.5.5 人工神经网络方法 |
| 1.1.6 三维定量构效关系(3D-QSAR) |
| 1.1.6.1 3D-QSAR 的提出 |
| 1.1.6.2 分子的三维结构 |
| 1.1.6.3 3D-QSAR 的研究方法 |
| 1.1.6.4 3D-QSAR 的评价 |
| 1.2 有关理论计算、技术 |
| 1.2.1 理论计算基础 |
| 1.2.1.1 量子化学 |
| 1.2.1.2 分子力学 |
| 1.2.1.3 分子动力学 |
| 1.2.2 重要技术 |
| 1.2.2.1 x 射线晶体学 |
| 1.2.2.2 核磁共振技术 |
| 1.2.2.3 其他结构分子生物学测定技术 |
| 1.2.2.4 计算机分子模型技术 |
| 1.3 计算机辅助药物设计的意义 |
| 参考文献 |
| 第二章 计算机辅助药物设计方法学 |
| 2.1 三维结构搜索 |
| 2.1.1 三维化学结构数据库 |
| 2.1.2 搜寻标准 |
| 2.1.3 三维结构搜寻的搜寻算法 |
| 2.1.3.1 三维几何搜寻 |
| 2.1.3.2 三维相似性搜寻 |
| 2.1.3.3 柔性构象搜寻 |
| 2.1.3.4 大分子三维结构搜寻 |
| 2.2 全新药物设计(直接药物设计) |
| 2.2.1 模板定位法 |
| 2.2.2 原子生长法 |
| 2.2.3 分子碎片法 |
| 2.2.3.1 碎片连接法 |
| 2.2.3.2 碎片生长法 |
| 2.2.4 其他方法 |
| 2.3 间接药物设计 |
| 2.3.1 活性类似物法 |
| 2.3.2 假想受点点阵 |
| 2.3.3 距离几何法 |
| 2.3.4 分子形状分析 |
| 2.3.5 比较分子场分析 |
| 2.3.6 药效基团模型法 |
| 2.4 国内外的研究现状及分析 |
| 2.4.1 分子对接的步骤 |
| 2.4.2 分子表面的描述模型 |
| 2.4.3 分子对接方法中尚待解决的困难 |
| 参考文献 |
| 第三章 分子对接方法及应用 |
| 3.1 分子对接的理论基础与机制 |
| 3.1.1 配体-受体识别过程的相互作用力 |
| 3.1.2 配体-受体相互作用的热力学过程 |
| 3.1.3 配体-受体识别作用中的立体化学因素 |
| 3.2 分子对接与药物设计 |
| 3.3 分子对接方法的分类 |
| 3.4 分子对接中常用的模拟方法 |
| 3.4.1 分子动力学模拟方法 |
| 3.4.2 蒙特卡洛方法 |
| 3.4.3 模拟退火技术 |
| 3.4.4 遗传算法 |
| 3.5 几种有代表性的分子对接软件及方法 |
| 3.5.1 实时图形处理途径 |
| 3.5.2 Docking |
| 3.5.3 DOCK |
| 3.5.4 AutoDock |
| 3.5.5 Affinity |
| 参考文献 |
| 第四章 整合酶和抑制剂分子对接研究 |
| 4.1 概述 |
| 4.1.1 整合酶的结构及功能 |
| 4.1.2 整合酶抑制剂的研究进展 |
| 4.2 计算方法 |
| 4.2.1 模型搭建与优化 |
| 4.2.2 分子对接研究 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 与5CITEP 的分子对接 |
| 4.3.1.1单Mg2+体系 |
| 4.3.1.2 双Mg2+体系 |
| 4.3.1.3 结论 |
| 4.3.2 与β-二酮酸类衍生物的分子对接 |
| 4.4 展望 |
| 参考文献 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 攻读硕士学位期间发表的论文 |
| 致谢 |
（8）芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟（英文）（论文提纲范文）
| INTRODUCTION |
| COMPUTATIONAL METHODS |
| RESULTS AND DISCUSSION |
（9）基于受体或配体结构的分子设计与研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 计算机辅助药物分子设计(CADD)的方法 |
| 1.计算机辅助药物分子设计的地位和作用 |
| 2.设计先导化合物的CADD方法 |
| 3.优化先导化合物的CADD方法 |
| 4.本论文的工作 |
| 第二章 基于结构的环氧合酶-2选择性抑制剂的设计和研究 |
| 一、前言 |
| 二、COX-2选择性抑制剂的比较分子力场研究 |
| 三、COX-2选择性抑制剂的对接(DOCK)研究 |
| 四、COX-1、COX-2选择结合配体的分子图形学研究 |
| 五、COX-2选择性抑制剂的三维数据库搜索 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第三章 紫杉醇类化合物的三维定量构效关系研究 |
| 一、前言 |
| 二、方法与原理 |
| 三、结果与讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第四章 药物穿透血脑屏障构效关系研究 |
| 一、前言 |
| 二、基本原理 |
| 三、计算方法 |
| 四、结果与讨论 |
| 本章小结 |
| 参考文献 |
| 第五章 多巴胺D2受体三维结构预测与精修 |
| 一、前言 |
| 二、计算方法 |
| 三、结果与讨论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）分子动力学模拟研究G蛋白偏向激动剂与μ阿片受体的相互作用机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 引言 |
| 1.2 G蛋白偶联受体简介 |
| 1.2.1 G蛋白偶联受体概况及主要类型 |
| 1.2.2 G蛋白偶联受体结构特点 |
| 1.3 G蛋白偶联受体信号转导及μ阿片受体激动剂简介 |
| 1.3.1 G蛋白信号转导通路及β-arrestin信号转导通路 |
| 1.3.2 经典μ阿片受体激动剂及G蛋白偏向激动剂 |
| 1.4 计算方法概况及其理论基础 |
| 1.4.1 分子对接简介 |
| 1.4.2 分子动力学模拟简介 |
| 1.4.3 GROMACS简介 |
| 1.4.4 CHARMM-GUI简介 |
| 1.5 选题意义与研究内容 |
| 1.5.1 选题意义 |
| 1.5.2 研究内容 |
| 第二章 分子动力学模拟研究PZM21对激活态?阿片受体构象的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料和方法 |
| 2.2.1 受体及配体的准备及分子对接 |
| 2.2.2 模拟体系的构建 |
| 2.2.3 体系的MD模拟 |
| 2.3 结果与讨论 |
| 2.3.1 各体系分子对接结果 |
| 2.3.2 体系的稳定性 |
| 2.3.3 配体结合口袋的中的D147~(3.32)、H297~(6.52) |
| 2.3.4 影响受体功能的相关残基 W2936.48、Y3267.43、W3187.35、Y3367.53 |
| 2.3.5 与激活相关的“水通道” |
| 2.3.6 LOOP区的柔性及构象变化 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 分子动力学模拟研究帽柱木碱及其衍生物与μ阿片受体的相互作用机制 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 受体及配体的准备及分子对接 |
| 3.2.2 模拟体系的构建 |
| 3.2.3 体系的MD模拟 |
| 3.2.4 分析方法 |
| 3.3 结果与讨论 |
| 3.3.1 各体系对接结果分析 |
| 3.3.2 体系的稳定性 |
| 3.3.3 模拟后构象变化及氢键分析 |
| 3.3.4 结合自由能及分解自由能分析 |
| 3.4 小结 |
| 第四章 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
四、芬太尼类似物溶剂化效应和与μ阿片受体作用机制的分子模拟(英文)（论文参考文献）
- [1]中国药物分子设计40年发展成就[J]. 谭小芹,熊嘉诚,朱亭霏,黄子铭,童筱雏,郑明月,罗小民,张健,杨胜勇,李洪林,唐赟,盛春泉,张万年,陈凯先,来鲁华,蒋华良. 中国科学:生命科学, 2019(11)
- [2]基于κ阿片受体的分子模拟和药物分子设计研究[D]. 程建昕. 华东理工大学, 2010(12)
- [3]计算机辅助μ阿片受体激动剂的虚拟筛选与分子设计[D]. 刘小利. 首都师范大学, 2009(08)
- [4]新型3-芳基氮杂环庚烷类配基的设计、合成和μ/δ阿片受体活性研究[D]. 王星海. 复旦大学, 2008(03)
- [5]可卡因及其系列衍生物水解反应机理的量子化学研究[D]. 李浩. 山东大学, 2007(02)
- [6]NMR及分子模拟方法进行内吗啡肽及其侧链、C-末端以及主链改造类似物空间立体构象的研究[D]. 邵璇. 兰州大学, 2007(04)
- [7]HIV-1IN与抑制剂的分子对接研究[D]. 郑喜亮. 吉林大学, 2005(06)
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