一、生理药物动力学模型参数的计算（论文文献综述）
刘京川[1]（2021）在《经皮吸收数学模型构建与计算机模拟》文中认为经皮给药,即药物通过皮肤吸收进入血液体循环中,以发挥治疗作用。作为一种新型的给药剂型,这种给药方式具有对患者的适应性好,无首过效应,可长时间保持血药浓度稳定等优点,因此越来越受到关注。掌握药物的经皮吸收过程和各种因素的影响,有助于有效安全的皮肤给药系统优化。通过构建一个数学模型对药物的经皮吸收过程进行合理的描述,可以细致量化经皮给药的过程。本文以费克传质扩散模型作为基础,并考虑药物在皮肤中的结合和代谢等过程,通过多种方法求解药物在皮肤中的传质数学过程,并且使用计算机作为辅助工具进行药物皮肤输送过程的模拟计算,得到药物经皮吸收过程的合理模拟结果。这样既可以对经皮/跨黏膜给药进行评价,优化处方和工艺,预测药物的经皮吸收,也可以对仿制药的生物等效性进行风险评估。首先,总结经皮吸收过程的规律,将其抽象成物质的跨膜传质扩散模型,且扩散过程符合费克扩散定律。使用费克扩散方程作为控制方程,并代入经皮吸收通用的初始条件,依此构建出经皮吸收的数学模型。该模型由偏微分方程构成,为预测药物给药规律,因此需要求解偏微分方程的解析解。针对不同的经皮给药情况,不断细化完善数学模型,构建不同的偏微分方程组并以此求解。然后,在求解偏微分方程组的过程中,发现解析解在求解复杂偏微分方程组中的局限性,然后运用有限差分法求解构建的偏微分方程组的数值解。使用MATLAB软件应用有限差分法编写计算程序,根据多种药物渗透扩散进入皮肤的情况,编写不同的计算程序进行数值模拟计算。通过数值模拟实验和体外实验验证计算程序的可行性和准确性。其次使用有限元法运用COMSOL软件求解经皮吸收数学模型的偏微分方程组。通过长效给药贴剂的体外实验进行验证有限元法数值验证的可行性,探究分析了体外实验的可能存在问题和方法的局限,通过模拟实验,在证明模拟规程合理性的前提下,设计优化处方,减少了处方设计中的试错实验,提高实验效率。同时,针对药物透皮过程中可能存在的与酶或蛋白质反应等可能情况,单独建立模型,并用体外实验验证实验结果。最后,将经皮吸收多层膜扩散模型与药物的房室动力学模型相结合,构建了经皮给药的体内药物代谢动力学模型。通过四阶龙格库塔法与有限元法求解推导出的常微分方程组,并结合临床数据进一步验证了模型与数值模拟的适用性与准确性。
杨昆[2]（2019）在《钩吻生物碱在猪体内药物动力学及消除规律研究》文中进行了进一步梳理钩吻（Gelsemium）是一种常被用于治疗神经疼痛、抗肿瘤的传统中药,对人有毒,对猪和羊等食源性动物具有促生长作用。由于钩吻对人和对动物具有种属差异性,钩吻在动物体内是否存在组织残留,是否影响动物源性食品安全,目前未见报道。现代医学证明钩吻主要活性物质是钩吻生物碱,然而,目前尚未进行钩吻作用的物质基础和残留消除规律的研究。因此,本文在实验室前期建立的钩吻化学成分谱基础上,主要以LC-MS/MS分析技术为手段,从整体上对钩吻生物碱在猪体内的药物动力学和残留消除规律进行研究,明确其入血成分在体内的药物动力学特征及其动态变化、消除规律。相关研究结果将为钩吻中兽药开发、临床合理使用、制定质量标准和药理作用研究奠定基础,也为动物性食品安全评价提供科学依据。1.猪血浆和组织中三种钩吻生物碱定量/确证方法研究建立了可以同时在猪血浆和组织中检测钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的LC-MS/MS检测方法,并对其进行了特异性、专一性、基质效应、线性及线性关系、LOD和LOQ、准确度、精密度以及稳定性等方法学考察,结果显示,钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己在猪血浆和在猪肌肉、肝脏和肾脏中特异性良好,线性关系大于0.99,在猪血浆中LOD为0.2μg/L,在猪肌肉、肝脏和肾脏中LOD为1.0μg/kg,准确度在80-120%之间,精密度<15%,各项标准都符合FDA对生物样品分析方法的规定,将此方法同样运用于猪胆汁、尿液和其它组织中的三种钩吻生物碱的含量测定。2.猪血浆和组织中钩吻总生物碱定量/确证方法研究创建了多组分钩吻生物碱整体定量/确证分析策略,采用半定量技术,建立了多组分钩吻生物碱在猪血浆和组织中定量/确证方法,解决了多组分钩吻生物碱无对照品情形下同时定量分析的技术难题,并对多组分钩吻生物碱在猪血浆和肌肉、肝脏和肾脏中分别进行了方法学考察,结果显示,在猪血浆方法中,共有27种钩吻生物碱有较好的检测结果;在猪肌肉、肝脏和肾脏中,共24种钩吻生物碱有较好的考察结果。将此方法同样运用于猪胆汁、尿液和其它组织中的钩吻总生物碱的含量测定。3.钩吻生物碱在猪体内的药物动力学研究3.1三种钩吻标准品和钩吻总生物碱的单次给药的药代动力学研究采用已建立好的三种钩吻生物碱和多组分钩吻总生物碱在猪血浆中的定量方法,对钩吻生物碱在猪体内开展单次口服给药情形下的药物动力学研究。采用非房室模型计算了单次药物动力学主要的药动学参数,结果显示,钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的Cmax分别为128.67±85.16ng/mL、46.00±36.38ng/mL和128.85±74.17ng/mL。AUC0-t分别为1068.87±837.96 ng/mL*h、272.72±194.04 ng/mL*h和337.95±ng/mL*h,且钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己与总生物碱中的对应的GA-4、GA-2和GA-6的药时曲线的趋势是一致的。三种生物碱的达峰时间依次为0.92±0.38、0.75±0.27、0.50±0h,表明钩吻生物碱在给药后能较快地吸收。钩吻总生物碱中的27种钩吻生物碱也都有较好的吸收。3.2三种钩吻标准品和钩吻总生物碱的多次给药的药代动力学研究采用已建立好的三种钩吻生物碱和多组分钩吻总生物碱两种在猪血浆中的定量方法对钩吻生物碱在猪体内开展多次口服给药情形下的药物动力学研究。采用非房室模型计算了多次药物动力学主要的药动学参数,结果显示,27种钩吻生物碱达峰时间（Tmax）在0.46-2.5 h之间,所有检测到的27种钩吻生物碱吸收较快,且迅速达到峰浓度。同时,所检测到的27种钩吻生物碱消除半衰期T1/2较长,介于8.0-72.1 h之间,说明钩吻生物碱在猪体内拥有较长的滞留时间。多组分钩吻生物碱中的GA-4、GA-2和GA-6与钩吻素甲、钩吻素子和钩吻素己的精准定量方法的结果相比,具有相似的达峰时间（Tmax）和消除半衰期T1/2,说明对多组分钩吻生物碱无标准对照品情形下同时定量策略构建正确。在此基础上,开展了钩吻全草多次药物动力学实验,结果表明,达峰时间（Tmax）较短,具有较大的曲线下面积(AUC0-t),与钩吻维持较高的稳态血药浓度结果一致,另外,提示钩吻可能存在组织残留。4.钩吻生物碱组织分布及其消除规律研究使用钩吻全草拌料饲喂猪45d,以钩吻生物碱为研究对象,通过整合猪行为学观察,生理生化指标测定、组织切片、质谱检测分析、代谢组学等方法与技术,探索钩吻生物碱促生长作用效果、分布与消除规律特征。结果表明,对照组与2%钩吻全草添加组,猪在日常行为方面,无明显差异。2%钩吻全草添加组在料肉比方面,优于空白对照组,对两组的血常规、尿常规以及组织切片观察,两组之间也无显着性差异。以上现象证明钩吻生物碱对猪没有明显的毒性作用,且具有促生长作用。采用已建立好的三种钩吻生物碱和多组分钩吻总生物碱在猪组织中的定量方法,对钩吻生物碱在猪体内进行分布及残留消除规律研究,除生殖腺外,在其余组织中检测到多达23种钩吻生物碱。然而,大部分生物碱在1d后,低于定量限或未能检出。在小肠中检测到的GA-1的半数消衰期达6.83d,胆汁中的GA-23的半数消衰期更是长达11.77d。对钩吻生物碱在猪组织中相关最高残留限量的制定,仍需要进一步研究。
郭晴[3]（2019）在《伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化》文中研究指明目的:（1）探讨儿童伏立康唑的有效浓度和安全浓度的影响因素;（2）建立儿童伏立康唑群体药物动力学（Population pharmacokinetics,PPK）模型;（3）基于建立的伏立康唑PPK模型模拟制定不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案。方法:（1）采用前瞻性研究方法纳入静脉用伏立康唑≥72h,且至少进行一次稳态谷浓度测定的儿童患者（2～17岁）,记录患者人口统计学资料、血常规指标、肝功能相关指标、C反应蛋白（C-reactionprotein,CRP）、主要诊断、伏立康唑给药方案、联合用药和血药浓度监测等信息,建立数据库。（2）在考察影响有效血药浓度因素时分为<0.5 mg·L-1组和≥0.5 mg·L-1组,在考察影响安全血药浓度因素时分为≤5 mg·L-1组和>5 mg·L-1组。采用SPSS20.0统计学软件对数据进行单因素和多因素logistic回归模型分析,探寻儿童患者伏立康唑有效血药浓度和安全血药浓度的影响因素。（3）应用非线性混合模型（Nonlinear mixed effect model,NONMEM）法,建立儿童静脉用伏立康唑PPK模型。通过拟合优度图（Goodness of fit plots,GOFs）、非参数自举（Bootstrap）法以及正态化预测分布残差图（Normalized prediction distribution error,NPDE）对最终模型进行内部评估,考察最终模型的稳定性和预测性能。（4）运用蒙特卡洛模拟法基于建立的伏立康唑PPK模型模拟不同情况下目标稳态谷浓度达到0.5～5 mg·L-1的最佳给药方案并计算相应目标获得概率（Probability of target attainment,PTA）。结果:（1）纳入病例49例,49例次初始稳态谷浓度,儿童伏立康唑初始稳态谷浓度达标率55.10%。影响儿童有效血药浓度的因素有苯妥英钠（用药前一周内）（OR,0.057;95%CI:0.013-0.246;P=0.000）、泮托拉唑（OR,0.169;95%CI:0.030-0.945;P=0.043）。（2）纳入 75 例儿童患者 1 14 个伏立康唑谷浓度数据及相关病理生理、联合用药信息,建立了儿童伏立康唑PPK模型,药动学参数估算方式采用含个体间变异和个体内变异交互作用的一级条件评估算法（First Order Conditional Estimation Interaction,FOCEI）,最终模型为一室模型,模型公式为:CL（L/h）=2.9 × 1.79（MMF-1）× e0.152;V1（L）=6.17× e0.401（when PLT<25×109/L）,V2（L）=7.67（when PLT>25×109/L）。GOFs法显示最终模型预测值与实测值相关性较好,条件权重残差（Condition weight residues,CWRES）对时间和群体预测值（Population predicted values,PRED）作散点图,绝大多数点均匀对称分布在X轴±2以内;Bootstrap法显示模型稳健率为99.3%,95%CI包含目标值且不包含0,药动学参数估计值的中位数与最终模型计算结果接近;NPDE最终模型的t检验P=0.579,Fisher方差检验P=0.145,Shapiro-Wilks正态分布检验P=0.339,整体校正检验P=0.435,各项P值均>0.05,数值结果表明最终模型为正态分布,内部评估显示最终模型的稳定性和预测性能良好。（3）应用该模型模拟推荐不同情况下的最佳给药方案,目标稳态谷浓度在0.5～5 mg·L-1范围内的平均PTA为64.4%,达标率较前提高。结论:（1）儿童患者伏立康唑血药浓度达标率为55.10%,苯妥英钠（用药前一周内）、泮托拉唑是儿童伏立康唑有效血药浓度的影响因素,因此需要根据患者的具体病例情况和联合用药情况制定伏立康唑用药方案。（2）使用伏立康唑的儿童个体间药动学差异较大,谷浓度变异性显着,可能与患者身体情况及药物相互作用等因素有关。吗替麦考酚酯是伏立康唑清除率的主要影响因素;血小板IV度减少（PLT<25×109）会影响伏立康唑表观分布容积。本研究建立的伏立康唑PPK模型内部验证显示稳定性和预测性能良好,但仍需要更多数据进行外部验证以证实可用于指导临床伏立康唑的个体化给药。（3）根据本模型模拟推荐不同情况下的给药方案得到的伏立康唑血平均PTA为64.4%,较之前的达标率（55.10%）有所提高,本模型具有一定的临床应用价值。
经力[4]（2019）在《神经外科成人万古霉素群体药物动力学及临床疗效分析》文中提出目的:（1）在神经外科患者中,基于群体药物动力学比较胱抑素C（Cystatin C,Cys C）与血清肌酐（SCR）两者描述万古霉素药物动力学特征的性能。（2）基于第一部分建立的模型,在确诊或高度怀疑为颅内感染,且接受了开颅手术的神经外科患者中,探索万古霉素药物动力学和药效学指标与临床疗效之间的关系,并寻找影响万古霉素临床疗效的因素。方法:（1）回顾性收集年龄≥18岁,住院期间使用万古霉素并有血药浓度监测数据的神经外科患者,先基于用Cys C计算的肾小球滤过率（cGRF）建立一个群体药物动力学模型（Cys C模型）,再基于以SCR计算的肾小球滤过率（sGFR）建立另一个万古霉素群体药物动力学模型（SCR模型）,通过正态化预测分布误差（NPDE）、拟合优度图,平均预测误差、平均绝对预测误差等指标对两个最终模型进行比较,找出最适合这部分患者的群体药物动力学模型;（2）回顾性收集在住院期间确诊或者高度怀疑G+菌感染,单独使用万古霉素进行抗感染治疗且有血药浓度监测数据的神经外科开颅术后的成人患者,根据病人病情、炎性指标、微生物培养结果、影像及临床症状等资料将病人分为治疗成功组和治疗失败组,基于第一部分建立的Cys C模型,通过多因素logistic回归等统计方式,探索万古霉素的药物动力学和药效学指标与临床疗效之间的关系,并寻找影响万古霉素临床疗效的因素。结果:（1）分别建立了 Cys C模型和SCR模型,均为一房室一级消除模型。拟合优度图,Bootstrap结果和NPDE结果等显示两个模型的稳健性能和预测性能相似,两个模型的具体公式为:SCR模型:CL（L/h）=[6.46 ×（GFR/118）0.474×（AGE/4E）0.206]× e0.045;V（L）=60.1（L）Cys C模型:CL（L/h）=[6.4 ×（GFR/128）0.515 ×（BW/60）0.417 ×（AGE/47）0.267]× e0.0417;V（L）=62（L）（2）通过筛选共纳入113位患者,成功组88人,失败组25人。AUC0-24/MIC（AUMIC）值（p=0.657）、稳态谷浓度（p=0.161）在成功组与失败组之间无统计学差异;多因素logistic回归显示,脑脊液中葡萄糖（OR,1.47;95%置信区间（1.09,2.00）;p=0.01）在治疗成功组和治疗失败组中有差异。结论:（1）本研究中,SCR最终模型和Cys C最终模型的预测性能及稳健性相似,均能辅助万古霉素进行个体化给药。（2）本研究未发现万古霉素谷浓度与临床疗效间有相关性,但在治疗失败组中,脑脊液葡萄糖更低。
庞惠媚[5]（2018）在《基于胱抑素C的成人万古霉素群体药物动力学模型及临床应用研究》文中研究指明目的:（1）以胱抑素C（Cystatin C,CysC）为肾功能标志物建立中国成人患者万古霉素群体药物动力学（Population pharmacokinetics,PPK）模型;（2）基于建立的万古霉素PPK模型模拟制定不同肾功能水平下目标稳态谷浓度分别达到10～15 mg/L和15～20 mg/L的最佳给药方案;（3）以新建立的模型指导临床个体化应用万古霉素,评估模型临床应用的有效性和实用性。方法:（1）用前瞻性研究方法纳入年龄≥18岁,静脉应用万古霉素治疗≥72 h的成人患者,每例患者至少采集一个稳态血药谷浓度和一个稳态血药峰浓度,收集患者的人口学信息、肾功能相关指标、主要诊断、万古霉素给药方案、给药时间及采血时间和血药浓度监测值等信息;（2）应用非线性混合效应模型（Nonlinear mixed effect model,NONMEN）法,以CysC估算的肾小球滤过率（Glomerular filtration rate,GFR）为肾功能协变量建立万古霉素PPK模型。通过模型拟合优度图（Goodness of fit plots,GOFs）、非参数自举（Bootstrap）法以及模型预测诊断图（Visual predictive check,VPC）对最终模型进行内部评估,通过收集建模以外的一组全新患者及血药浓度数据对最终模型进行外部评估,考察最终模型的稳定性和预测性能;（3）运用蒙特卡洛模拟法基于建立的万古霉素PPK模型模拟不同肾功能水平下目标稳态谷浓度分别达到10～15 mg/L和15～20 mg/L的不同给药方案并计算相应目标获得概率（Probability of target attainment,PTA）,制定不同肾功能水平时达到相应目标谷浓度的最佳给药方案;（4）运用贝叶斯（Bayesian）反馈法结合新建立的模型,指导临床合理制定万古霉素个体化初始给药方案及调整给药方案,通过计算稳态谷浓度实测值与相应时间点的模型个体预测值的预测误差,相评估模型临床应用的有效性和实用性。结果:（1）纳入200例成人患者514个血药浓度数据及相关病理生理信息,以CysC估算的GFR为肾功能协变量建立了万古霉素PPK模型,药动学参数估算方法采用含个体间变异和个体内变异交互作用的一阶条件估算法（First Order Conditional Estimation Interaction,FOCEI）,最终模型为一室模型,模型公式为:CL（L/h）=[5.07×（GFR/105.5）0.524×（AGE/48.5）（（-0.309））×（WT/60）0.491]×e0.0432;V（L）=46.3×e0.0329。GOFs法结果显示最终模型预测值与实测值相关性较好,条件权重残（Condition weight residues,CWRES）对时间和群体预测值（Population predicted values,PRED）作散点图大多数均均匀对称分布在X轴±2以内;Bootstrap法显示模型稳健率为93.2%,药动学参数估计值的中位数与最终模型计算结果接近;VPC法显示90%预测区间包含了大部分实测浓度;外部评估显示模型平均预测误差（Mean prediction error,MPE）为-0.97,平均绝对误差（Mean absolute error,MAE）为4.38,均方根误差（Root mean square error,RMSE）为6.02。内部评估和外部评估均显示最终模型的稳定性和预测性能良好。（2）应用该模型模拟推荐不同肾功能水平的最佳给药方案,目标谷浓度在10～15mg/L和15～20 mg/L范围内的平均PTA分别为51.2%和40.6%,模型推荐的系列给药方案目标浓度在10～20mg/L范围内的平均达标率在71%以上,总体达标率良好。（3）应用该模型结合Bayesian反馈法对临床案例进行万古霉素个体化给药方案制定和方案调整,发现模型个体预测值和实测值之间预测误差较小,且预测误差比前期CLcr为肾功能协变量的模型小。结论:（1）肾功能、年龄和体重是万古霉素清除率的主要影响因素,GFR降低,年龄增大,体重减轻时,万古霉素清除率降低;未发现影响万古霉素表观分布容积的协变量。本研究建立的万古霉素PPK模型稳定性和预测性能良好,可用于指导临床万古霉素的个体化给药。（2）根据该模型模拟推荐不同肾功能水平下的最佳给药方案具有良好的达标率,可为临床选择用药方案提供重要参考价值。（3）该模型对临床案例实施个体化给药具有较高的有效性和实用性,优于前期以CLcr为肾功能协变量的模型,有助于更准确地促进临床个体化给药的实施。
艾进超[6]（2015）在《丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究》文中认为目的建立同时测定大鼠血浆中丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B和羟基红花黄色素A（HYSA）质量浓度的HPLC-DAD方法,采用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,研究丹红注射液主要有效成分正交配伍的药代动力学特征,并在此基础上建立基于丹红注射液有效成分抗炎作用的PK-PD结合模型,为中药复方配伍的药动学与药效学研究提供思路和参考。方法（1）MCAO模型制作:采用改良的线栓法制作大鼠MCAO模型,不分离结扎翼腭动脉,从血管分叉处插入栓线至大脑中动脉,缺血1h后拔线栓实现再灌注,于再灌注24 h时进行神经功能评分,TTC染色观察脑梗死状况,HE染色观察脑组织病理学改变。（2）建立HPLC-DAD测定方法:脑缺血再灌注大鼠经尾静脉注射丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA后眼眶取血,血样预处理后,采用Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm,5 μm）色谱柱以乙腈-0.4%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱。检测波长280 nm用于检测丹参素、原儿茶酸、香草酸和丹酚酸B,403 nm用于检测HYSA,柱温为30℃,内标法定量。（3）药动学研究:采用正交试验法L9（34）组成丹红注射液主要有效成分（丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、HYSA）用量配比不同的9个组方,供大鼠尾静脉给药,进行药动学研究。用DAS 3.2.6软件以非房室模型拟合药动学参数,并运用总量统计矩法对整体药动学特征进行评价。（4）PK-PD结合模型研究:选取（3）中组方6静脉注射给药,以TNF-α和IL-1β为药效指标,同步进行药动学与药效学研究,以DAS 3.2.6软件进行PK-PD结合模型的拟合,获得各药物浓度与药效之间的定量方程。结果（1）成功的建立了大鼠局灶性脑缺血再灌注模型:大鼠脑缺血1 h再灌24 h后,出现明显的神经功能缺失症状,平均评分结果为2.83±0.75。TTC染色结果显示,假手术组脑组织染为均匀的红色,模型组大鼠脑组织缺血侧半球大部分呈现明显的苍白色。HE染色结果显示,假手术组脑组织无病理性损伤,细胞形态完整,排列规则,而模型组大鼠脑组织缺血侧细胞排列紊乱,界线模糊,神经细胞核固缩,出现三角致密核,核深染,脑组织内水肿、疏松化,出现大量空泡,胞浆嗜酸性明显增多。（2）成功的建立了丹红注射液中主要有效成分（丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA）及其在脑缺血（MCAO）大鼠体内代谢产物（原儿茶酸、香草酸）的定性定量分析方法。丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B和HYSA的进样浓度分别在0.35～140mg·L-1（R2=0.999 8）,0.15～60mg.L-1（R2=0.9990）,0.05～20 mg.L-1（R2=0.9988）,0.25～100 mg·L-1（R2=0.999 6）,0.075～30 mg·L-1（R2=0.998 5）范围内呈良好的线性关系,平均回收率均在85%～1 15%之间,日内、日间RSD均小于10%,稳定性符合体内药物分析要求。（3）正交配伍药代动力学结果表明:丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B和HYSA正交配伍给药后,在脑缺血再灌注大鼠体内的药动学特征有所差异。总量统计矩研究表明不同配伍对总量统计矩各参数影响不一,总量零阶矩AUCt以丹参素水平影响最大,且影响显着（P<0.05）,最优组合为A3B3C2D1;总量一阶矩MRT,以HYSA水平影响最大,最优组合为A1B3C1D1。（4）PK-PD研究表明:丹红注射液主要有效成分给药干涉后,一定程度上会抑制脑缺血再灌注大鼠血浆中炎症因子TNF-α和IL-1β的升高,药物效应与药物血药浓度之间存在明显的滞后现象,各PK-PD模型均符合Sigmoid Emax模型,拟合结果与实测数据之间相关性良好,P值均小于0.05。结论（1）改良线栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,操作相对简单易行可控,成功率较高,可为后期进行药动学与药效学研究提供稳定、可靠的疾病动物模型。（2）所建立的HPLC-DAD测定方法专属性强,分离度好,分析时长适宜,操作简单快速,可用于MCAO大鼠体内丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B、羟基红花色素A含量的同时测定及其药代动力学研究。（3）丹红注射液主要有效成分配伍对各自在MCAO大鼠体内的药动学行为具有一定影响;总量统计矩可整合多成分的药代动力学参数,表达各组方的整体药代动力学行为,中药复方多成分药物代谢动力学可采用总量统计矩法进行研究。（4）丹红注射液抗脑缺血再灌注损伤可能与其有效成分的抗炎特性有关,PK-PD结合模型可用于中药复方多成分药动学与药效学之间相关性的评价与预测。
赵龙山[7]（2013）在《头孢呋辛赖氨酸相关药学研究》文中提出头孢呋辛赖氨酸是头孢呋辛的赖氨酸盐,属于二代头孢类抗生素,为了研究其在体内药动学行为与代谢组学,建立了能够满足生物样品含量测定的分析方法,同时引入群体药动学和代谢组学的研究方法,考察本品不同给药剂量、急性肝、肾损伤模型及长期给药的群体药动学特征,并进行长期反复给药的代谢组学分析,找到毒性生物标记物,为该药临床用药的安全、有效、合理应用提供依据。1.头孢呋辛赖氨酸的稳定性和降解动力学研究采用热重分析法和差示扫描量热法考察本品在氮气和空气中的热稳定性,并通过Kissinger法和Ozawa-Flynn-Wall法计算其热降解动力学参数,结果表明随着升温速率的提高,氮气和空气中的热重曲线均向高温方向移动,在氮气和空气中的表观活化能分别为:122.8 kJ/mol,127.8 kJ/mol。采用LC-MS法考察在不同pH、温度、光照、离子强度、氧化剂浓度下本品在水溶液中的稳定性和降解动力学参数,结果表明,本品在上述条件下的水解过程符合一级动力学模型,且水解速率随着温度、离子强度和氧化剂浓度的增加而加快,最大稳定范围pH3.6～9.0,光照对稳定性影响明显。计算所得本品水溶液中的活化能为116.0 kJ/mol,室温水溶液中半衰期为211.3 h。2.头孢呋辛赖氨酸在比格犬体内的生物等效与群体药动学研究建立了快速、准确、灵敏的UPLC-MS/MS法测定比格犬静脉滴注低、中、高三个剂量头孢呋辛赖氨酸和头孢呋辛钠注射剂后血浆中的药物浓度,考察本品的生物利用度,并评价生物等效性。然后采用NONMEM软件对本品进行群体药动学模型化处理,得到群体药动学模型公式和相应的群体药动学参数。本法快速、准确、灵敏度高,定量下限为0.01 μg/mL,线性范围为0.01～400 μg/mL,所得平均绝对生物利用度为1.05±0.18,符合生物等效性标准。在20～80 mg/kg剂量范围内,药物在动物体内的吸收动力学行为具有线性特征。群体药动学的基础模型为三室模型,群体药动学参数Cl1,C12 和 C13 分别为 3.74,29.5 和 0.308 mL/h。3.头孢呋辛赖氨酸不同给药途径药动和肝肾损伤群体药动学研究建立了酸化沉淀蛋白-UFLC-MS/MS方法,并成功应用于不同给药途径（静脉注射、腹腔注射和肌肉注射）和不同模型（正常大鼠、急性肝损伤和急性肾损伤）大鼠的体内药动学行为研究。上述三种给药途径在大鼠体内的AUC-∞分别为45.29±5.42,58.12±15.47,55.31 ±16.57 mg.h/L;t1/2 分别为 0.56±0.32,0.62±0.64,0.75±0.55 h;MRT分别为0.37±0.07,0.93±0.10,0.65±0.05 h。在上述三种动物模型中的药动学参数 AUC0-∞分别为 79.45±14.03,82.3±14.5,395.4±115.6mg·h/L;t1/2 分别为 0.69±0.25,0.41±0.07,3.46±1.80 h;MRT 分别为 0.68±0.16,0.49±0.08,2.92±1.02 h。头孢呋辛赖氨酸在正常组、急性肝损伤组和急性肾损伤组大鼠体内的群体药动学参数C1 分别为 0.890,0.827,0.177 L/h/kg,V1分别为 0.463,0.275,0.407 L/kg,V2 分别为0.296,0.223,0.156L/kg,Q 分别为 0.097,11.17,0.067 L/h/kg。4.头孢呋辛赖氨酸单剂量毒代动力学和群体药动学研究对长期连续给药后头孢呋辛赖氨酸在大鼠体内的药动学特征进行考察。以675 mg/kg的腹腔注射本品1,15,30d后,在雄性大鼠体内的AUC0-t分别为575.8±148.3,410.8±120.2,603.4±158.6 mg.h/L;Cmax分别为275.0 ±102.2,200.4±87.0,355.6±89.3 mg/L;MRT0-t分别为 1.47±0.29,1.43±0.29,1.14±0.21 h。多次给药与单次给药后的主要药代动力学参数不存在差异,多次给药不改变本品的药物动力学性质,说明药物在大鼠体内不易蓄积。组织分布试验表明,头孢呋辛赖氨酸在大鼠各脏器中的分布量依次为肾>肝>肺>脾/肌肉>睾丸>心>脑。群体药动的基础模型为二室模型,群体药动学参数Cl1和Cl2分别为0.900,3.67 mL/h,V1和V2分别为0.217,0.624 mL。5、基于代谢组学的头孢呋辛赖氨酸在大鼠体内的毒性标记物研究采用基于UPLC-MS的代谢组学方法对中毒剂量腹腔给药后大鼠的血浆中代谢物轮廓的变化进行了研究,共发现了溶血卵磷脂、氨基酸等10个代谢产物可能为毒性生物标记物。
颜丹丹[8]（2013）在《浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展》文中研究指明本文介绍了生理药物动力学模型的基本特点及建模步骤,概述了生理药物动力学模型的研究进展,探讨了生理模型在兽医药理学研究中的应用前景。阐述了生理药物动力学模型在兽医研究领域中的重要理论和实践意义。
张星一[9]（2010）在《NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学研究》文中指出群体药物动力学（Population Pharmacokinetics, PopPK）是药物动力学（Pharmacokinetics, PK）研究领域中近几十年来发展起来的一个较新分支。群体药物动力学将PK模型与群体的统计模型结合起来,运用经典PK基本原理结合统计学方法来定量描述患者群体内的个体间／个体内变异,并且建立患者的个体特征和群体典型水平之间相互关系,为新药的评价提供理论依据,并且有助于指导临床用药。虽然PopPK已经获得FDA的认可作为创新药物的必需申报资料之一,但在我国还刚刚起步,该领域的研究尚不太多见。本文以阿奇霉素为模型药物,以严密可控条件下规模化采集的人体生物等效性体内药物血液动态数据为基础,通过经典的NONMEM法软件分析,建立中国健康男性志愿者的阿奇霉素口服固体制剂的群体药物动力学模型,以加深对于该药物的全面理解,更好地指导抗生素的临床合理用药和控制药物不良反应。作为药物动力学研究的基础,首先采用HPLC/MS法建立了专属性较好的阿奇霉素的体内药物分析方法,方法学研究包括线性、精密度、重现性、样本稳定性等内容。阿奇霉素血样处理方法的定量分析线性关系较好（r>0.99）,回收率（>85%）和精密度（RSD%<15）均良好。血样HPLC/MS分析方法灵敏度高（阿奇霉素最低检测限约为2ng·mL-1）,专属性好,线性区间在5-1250ng／mL之间,可以满足受试者服用阿奇霉素后的血中药物浓度检测的需求。群体药物动力学模型的与真实世界的接近程度取决于数据来源的多样性和广泛性,本文通过阿奇霉素的生物等效性研究来获得大量的人体血药数据,用于PopPK的原理和方法建立和相关因素的分析。本文的阿奇霉素生物等效性研究方案设计合理,获得了临床试验基地伦理委员会的批准和受试者的知情同意。通过对受试者服药后的血药浓度变化数据进行的分析,结果试验制剂和原研厂参比制剂的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax经双单侧t检验生物等效。Cmax的90%的可信区间为98.46%～113.76%,在等效范围70%-143%之间,AUC0-t、AUC0-∞的90%可信区间分别为88.24%～103.24%、88.43%～103.07%,均在等效范围80%-125%之间。tmax经非参数检验,两制剂达峰时间差异无显着意义,显示试验制剂和参比制剂生物等效。本文群体药物动力学模型以在同一临床药理试验基地进行的8次阿奇霉素固体口服制剂生物人体生物等效性型试验,共计160位受试者的体内血药浓度数据为基础,采用非线性混合效应模型（Nonlinear fixed effect model, NONMEM）法建立。阿奇霉素的群体药物动力学最终模型显示：阿奇霉素在口服进入人体后以一级吸收二室模型分布,其中心隔室的清除率Cl1受到体重因素的影响,中心隔室的表观分布容积V1受到年龄的影响。个体间随机效应因素以指数方式分布,残留误差以比例型和加合型的混合方式分布。经内部验证和外部验证显示模型具有较好的预测精确性和稳定性。为采纳更客观的方式对NONMEM法建立的群体药物动力学模型的准确性和可靠性进行评价,本文采用群体药物动力学研究的另一种方法：人工神经网络（Artificial Neural Network, ANN）法,采用同样的数据集作为输入输出神经元,通过自行编程的人工神经网络参数优化程序（ANN Parameters Optimize System, ANNPOS）预先进行神经网络结构参数和性能参数的优化配置,也建立了阿奇霉素的群体药物动力学模型。学习训练结果和验证结果显示模型稳定可行。进一步地,以MSE、MAE、MDAWR、MAWR、R2为指标,比较NONMEM法和ANN法两种群体药物动力学数学模型的预测准确性。并分别随机抽取50例和120例名受试者的数据信息分别输入到NONMEN法和人工神经网络（ANN）的群体药物动力学数学模型中去,以考察数学模型在不同数据强度下预测的稳定能力。结果显示,ANN模型的预测结果与真实值更为接近,其MSE、MAE均小于NONMEN群体药物动力学模型。而在反应模型稳定性的MDAWR、MAWR以及R2指标上,NONMEN群体药物动力学模型则优于ANN模型。本文采用可靠可控的大规模人体生物等效性数据进行了阿奇霉素的群体药物动力学研究,建立了口服阿奇霉素固体制剂在健康中国男性志愿者中的NONMEM模型。并进行了NONMEM法和人工神经网络法在群体药物动力学中的比较研究。由于NONMEM法出色的固定效应因素和随机效应因素分析能力,其在群体药物动力学研究中有着更为广阔的应用前景和强大的发展优势。
刘宏伟[10]（2010）在《磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶及其PK/PD结合模型研究》文中认为本课题执行国家自然科学基金项目（No.30672669,30801551）的部分研究内容。本课题研究是在导师以往工作基础上研制一种在鼻腔中滞留时间较长、疗效持久的磷酸川芎嗪（TMPP）新型制剂——-TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶,在正常大鼠体内进行整体药物动力学和局部药物动力学研究,并在急性脑缺血模型大鼠体内进行脑局部PK/PD结合模型研究。实验采用星点设计-效应面法优化处方工艺；应用微透析采样技术,将探针分别植入大鼠颈静脉和脑部纹状体区,考察静脉注射、鼻腔给药后TMPP在动物血液和脑部的释药特征和浓度的动态变化规律；建立大鼠急性脑缺血模型,并在模型动物体内对静脉注射TMPP溶液、鼻腔给予TMPP溶液和鼻腔给予TMPP凝胶剂等三种给药方式进行脑局部PK／PD结合模型研究,利用同一份脑部微透析样品分析其药物动力学指标和药效动力学指标,建立时间-药物浓度-药效之间的定量关系,并建立脑局部PK／PD结合模型的评价方法,为TMPP的临床给药方案提供更为科学的依据。本实验研究主要分为以下三个部分：1 TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶剂的制备1.1 TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶的制备工艺研究以Carbopol和HPMC的用量为考察因素,黏度和5 h的药物释放量为效应指标,采用星点设计-效应面法优化了TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶的制备工艺。采用SAS 9.0统计软件对数据进行了处理,经二次多项式拟合,得到了优化方程,并绘制出了效应面图和等高线图,从中可以读出考察因素的较优取值,据此制备出的原位凝胶,测定其黏度和5 h的药物释放量,得到实测值,与预测值相比较,偏差较小,说明采用星点设计-效应面法优化原位凝胶制备工艺具有较好的预测效果,确定了TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶的最佳制备工艺：取0.5%的Carbopol和1.4%的HPMC分别配成不同浓度的溶液,放置24小时使其充分溶胀,均匀分散,再将两者混合得到空白凝胶；将TMPP溶于蒸馏水后混入空白基质中,搅拌均匀,再用三乙醇胺调节pH值至5.5左右,超声5min,即得到含药凝胶。1.2 TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶中TMPP的含量测定用HPLC考察了TMPP的线性范围和精密度,结果表明TMPP的浓度在8.024～206.0μg/mL之间时与其峰面积呈良好的线性关系,得到回归方程为：Y=17450X+34866,R2=0.999。精密度试验RSD%为1.2%,此外根据3批样品的测定结果,并考虑到保存期等因素,规定本品每1g含TMPP不得少于25mg。1.3凝胶剂的质量评价及初步稳定性考察本节对TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶的质量进行了评价：原位凝胶制备后为乳白色不透明的液体制剂,药物和基质混合均匀；pH值在5.5～6.0范围；黏度为3.1±0.2Pa·S；稳定性考察无异常现象；制剂中TMPP的平均含量为31.00±1.38 mg/g。将TMPP原位凝胶置于密封容器中,分别于室温和40±2℃条件下放置三个月,对其稳定性进行了初步探索性研究。结果表明：原位凝胶中TMPP的含量和pH值基本没有变化；随着温度的升高,时间的延长,制剂的黏度呈现下降的趋势；40±2℃条件下放置,第三个月开始外观颜色略带淡黄色,且有少许分层现象,搅拌后无分层现象,表明其稳定性出现下降趋势,说明该制剂不适于高温贮存。2 TMPP制剂的药物动力学研究2.1微透析探针的选择及植入方法的建立根据预实验结果对探针的类型、分子截留量及透析膜的长度进行了筛选,最终确定用于血液微透析的探针为CMA／20,活性透析膜长度为10mm,分子截留量为20000Dalton;用于脑部的微透析探针为CMA／12,活性透析膜长度为4mm,分子截留量为20000 Dalton,并检查了探针植入脑部的位置,结果表明探针透析膜部位处于大脑纹状体区,位置准确,方法可靠。2.2微透析样品中TMPP含量测定方法的建立用HPLC法考察了TMPP的线性范围和精密度,结果表明TMPP的浓度在45.2ng/mL～7.23μg/mL范围内线性关系良好,浓度与峰面积的回归方程为：Y=15.668X+2.991,R2=0.9998,精密度试验RSD为1.0%。TMPP的最低定量限为17pg。2.3微透析探针的体内回收率及其稳定性考察在流速对体内回收率的影响、浓度对体内回收率的影响、体内回收率的稳定性以及采样时间间隔和采样量等多方面进行了研究,考察微透析采样技术在TMPP药动学和PK/PD研究中的可行性,最终确定血液微透析探针和脑部微透析探针灌流的速度均为2.0μL/min,用浓度为1.0μg/mL左右的含药灌流液测定体内回收率,采样的时间间隔为10min,采样量为20μL,且当灌流液的流速为2.0μL/min时,血液微透析探针和脑部微透析探针的TMPP体内回收率在10小时内基本保持稳定。2.4 TMPP制剂的整体药物动力学和局部药物动力学研究实验采用微透析采样技术,同步开展静脉注射TMPP溶液、鼻腔给予TMPP溶液和鼻腔给予TMPP凝胶剂后皿液和脑脊液中TMPP的药物动力学研究,采用Kinetica4.4药动学软件对所得到的药物动力学数据进行了房室模型和非房室模型分析,结果表明：各给药组血液和脑中的药物动力学数据均符合二室开放模型,且房室模型和非房室模型得到的血液和脑中的AUC分别都比较接近。从静脉注射TMPP溶液和鼻腔给予TMPP溶液两种给药途径来看,非房室模型的数据显示,鼻腔给药后脑中的MRT大于静脉注射给药后脑中的MRT,且鼻腔给药后脑中的MRT大于血液中的MRT；此外鼻腔给药和静脉注射给药后两者脑中的AUC均大于血液中的AUC,且鼻腔给药后脑中的AUC明显大于静脉注射给药后脑中的AUC。这种结果表明,鼻腔给药后TMPP在脑中的消除速度比血液中消除速度慢,且鼻腔给药后TMPP在脑中的消除速度比静脉注射给药后消除的更缓慢,证明药物TMPP更易从鼻腔到达脑靶部位,驻留时间更长,更有利于药物在病灶部位发挥疗效。TMPP容液和TMPP凝胶剂均通过鼻腔给药,从药物动力学模型分析结果来看,两种剂型给药后脑中TMPP的浓度均高于血液中TMPP的浓度,证明药物通过鼻腔给药后容易在脑中富集,这对于缺血性脑血管疾病的治疗有很大帮助；此外,从房室和非房室模型分析得到的药物动力学参数来看,TMPP凝胶剂的消除半衰期长于TMPP溶液,TMPP凝胶剂组的Tmax为35min长于TMPP溶液的15min,且前者的AUC也大于后者,TMPP凝胶剂鼻腔给药后TMPP在脑中的滞留时间明显长于TMPP溶液,表明TMPP凝胶剂可明显延长药物在大鼠脑和血液中的滞留时间,起到缓释效应。3 TMPP制剂脑局部PK／PD结合模型的研究3.1大鼠急性脑缺血模型的建立及评价指标选择改良的Zea-longa线栓法建立大鼠急性脑缺血模型,将鱼线插入颈总动脉经颈内动脉送至颅内,造成大鼠一侧大脑缺血。神经功能评分结果显示,模型大多有向瘫痪侧旋转征象,被提尾悬空时脑缺血对侧前肢呈屈曲、抬高、肩内收、肘关节伸直；大鼠脑缺血侧眼眶与对侧相比无血色,目光呆痴,反应迟钝；TTC染色结果显示模型成功大鼠大脑经TTC染色后,大脑缺血侧组织成白色。本手术操作简单易行、造模成功率高。3.2药效指标的选择与测定采用高效液相-荧光检测器系统OPA柱前衍生的方法考察了五种氨基酸的线性范围和精密度,结果表明五种氨基酸的线性关系良好。Asp的标准曲线方程：Y=83.248X+7.442,R2=0.999；Glu的标准曲线方程：Y=282.54X+26.551,R2=0.998；Gly的标准曲线方程：Y=447.9X+97.42,R2=0.997；Tau的标准曲线方程：Y=249.7X+15.57,R2=0.999；GABA的标准曲线方程：Y=297.3X+30.14,R2=0.999；各标准品的精密度良好,Asp、Glu、Gly、Tau、GABA的RSD （%）分别为0.9%、1.0%、1.9%、2.8%、1.7%；五种氨基酸的检测限分别为5.19ng/mL、2.12ng/mL、0.55ng/mL、1.89ng/mL、2.16ng/mL3.3 TMPP制剂脑局部PK/PD结合模型研究运用微透析采样技术,采集急性脑缺血模型大鼠缺血侧脑部的微透析液,试验共分为4组：TMPP溶液静脉注射给药组、TMPP溶液鼻腔给药组、TMPP凝胶剂鼻腔给药组、空白模型组。其中空白模型组的微透析样品只测定药效动力学指标,其他三个给药组的微透析样品分为两部分,一部分用于测定药物动力学指标TMPP的浓度,一部分用于测定药效动力学指标氨基酸类神经递质。测定结果显示氨基酸类神经递质中除Gly之外的其他四个指标均与模型组在变化趋势上有统计学差异。用微透析采样技术采集给药后的急性脑缺血模型大鼠脑部的微透析样品,TMPP在脑脊液中的浓度作为药物动力学指标,Asp、Glu、Tau、GABA的浓度作为药效动力学指标,将各个给药组得到的药物动力学和药效动力学数据用Winnonlin4.0.1软件进行分析,选择合适的药物动力学模型和药效动力学模型,得到的最佳药效动力学模型为Sigmoid-Emax模型,并选取适当的参数,对所得的数据进行PK/PD结合模型拟合,得到主要药效动力学参数和药物浓度与药效之间的定量关系,并得到各个给药组的各个药效指标的效应与药物浓度之间的定量方程,为临床设计药物给药方案提供参考依据,建立的Cp-E之间的关系,可用于预测（?）TMPP在脑部浓度和效应随时间变化的规律。
二、生理药物动力学模型参数的计算（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、生理药物动力学模型参数的计算（论文提纲范文）
（1）经皮吸收数学模型构建与计算机模拟（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 绪论 |
| 1.1 经皮给药系统 |
| 1.1.1 皮肤生理结构及功能 |
| 1.1.2 药物经皮吸收途径及影响因素 |
| 1.1.3 不同物种皮肤结构与皮肤完整性的物理测定方法 |
| 1.1.4 经皮给药系统的研究方法 |
| 1.2 经皮吸收的数学模型 |
| 1.2.1 经皮吸收房室动力学模型 |
| 1.2.2 QSAR模型 |
| 1.2.3 费克扩散模型 |
| 1.3 经皮吸收数值求解方法 |
| 1.3.1 解析解 |
| 1.3.2 有限差分法 |
| 1.3.3 有限元法 |
| 1.4 立题依据 |
| 2 经皮给药系统数学模型构建与推导 |
| 2.1 经皮吸收单层膜模型构建与推导 |
| 2.1.1 控制方程 |
| 2.1.2 方程推导 |
| 2.2 经皮吸收双层膜模型构建与推导 |
| 2.2.1 控制方程 |
| 2.2.2 方程推导 |
| 2.2.3 考虑药物代谢情况 |
| 2.2.4 考虑药物结合 |
| 2.2.5 考虑药物结合与药物代谢 |
| 2.3 经皮吸收三层膜模型 |
| 2.3.1 控制方程 |
| 2.3.2 方程推导 |
| 2.4 结果与讨论 |
| 2.4.1 单层膜传质扩散模型 |
| 2.4.2 双层膜传质扩散模型 |
| 2.4.3 三层膜传质扩散模型 |
| 2.5 本章小结 |
| 3 有限差分法经皮吸收数值模拟 |
| 3.1 单层膜经皮吸收数值模拟 |
| 3.1.1 数值计算方法 |
| 3.1.2 差分格式的解的存在唯一性、稳定性和收敛性分析 |
| 3.1.3 数值实验算例 |
| 3.2 双层膜传质数值模拟 |
| 3.2.1 数值计算方法 |
| 3.2.2 考虑药物代谢 |
| 3.2.3 考虑药物结合 |
| 3.2.4 考虑药物结合与代谢 |
| 3.2.5 数值实验算例 |
| 3.3 三层膜传质数值模拟 |
| 3.3.1 数值计算方法 |
| 3.3.2 数值实验算例 |
| 3.4 模型验证 |
| 3.4.1 实验材料 |
| 3.4.2 实验方法 |
| 3.5 结果与讨论 |
| 3.5.1 单层膜传质数值模拟 |
| 3.5.2 双层膜传质数值模拟 |
| 3.5.3 三层膜传质数值模拟 |
| 3.6 本章小结 |
| 4 有限元法经皮吸收数值模拟 |
| 4.1 经皮吸收数学模型 |
| 4.1.1 控制方程与边界条件 |
| 4.1.2 求解方法与网格划分 |
| 4.2 模型验证 |
| 4.2.1 实验材料和仪器 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.3 结果与讨论 |
| 4.3.1 RVS药物释放实验 |
| 4.3.2 RVS经皮吸收数值模拟 |
| 4.3.3 RVS中控释膜浓度影响 |
| 4.3.4 接收液对经皮吸收影响 |
| 4.3.5 酶代谢与蛋白质结合对经皮吸收的影响 |
| 4.4 本章小结 |
| 5 经皮给药的药物动力学模拟 |
| 5.1 经皮给药药物动力学数学模型构建 |
| 5.1.1 单室模型 |
| 5.1.2 双室模型 |
| 5.2 经皮给药药动学模型的数值计算 |
| 5.2.1 四阶龙格库塔法 |
| 5.2.2 有限元法 |
| 5.3 结果与讨论 |
| 5.3.1 四阶龙格库塔法数值模拟 |
| 5.3.2 有限元法数值模拟 |
| 5.4 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（2）钩吻生物碱在猪体内药物动力学及消除规律研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 前言 |
| 1.1 立题依据 |
| 1.2 历史溯源 |
| 1.3 钩吻化学组成成分研究进展 |
| 1.3.1 钩吻生物碱研究进展 |
| 1.3.1.1 钩吻素甲类 |
| 1.3.1.2 钩吻素子类 |
| 1.3.1.3 甲基钩吻素乙类（gelsedine-type） |
| 1.3.1.4 胡蔓藤乙素类（humantenine-type） |
| 1.3.1.5 蛇根碱类（sarpagine-type） |
| 1.3.1.6 育亨烷（Yohimbane）型/常绿钩吻碱类型 |
| 1.3.1.7 其他未归属类型的钩吻生物碱 |
| 1.3.2 钩吻非生物碱成分研究进展 |
| 1.3.2.1 环烯醚萜类 |
| 1.3.2.2 油脂类 |
| 1.3.2.3 三萜类 |
| 1.3.2.4 甾体及其苷类 |
| 1.3.2.5 香豆素类和黄酮类 |
| 1.3.2.6 木脂素类 |
| 1.3.2.7 酚酸类 |
| 1.3.2.8 果糖及其衍生物 |
| 1.3.2.9 Megastigmane 型苷类化合物 |
| 1.4 钩吻药理和毒性作用研究进展 |
| 1.4.1 钩吻的抗肿瘤作用 |
| 1.4.2 钩吻的镇痛抗焦虑作用 |
| 1.4.3 钩吻的抗炎作用 |
| 1.4.4 钩吻的促生长作用 |
| 1.4.5 钩吻毒性作用 |
| 1.5 钩吻药物代谢动力学研究进展 |
| 1.5.1 钩吻素子药物代谢动力学研究 |
| 1.5.2 钩吻素甲的体内外药物代谢动力学研究 |
| 1.6 研究内容与意义 |
| 1.6.1 研究内容、目标 |
| 1.6.2 研究意义 |
| 第2章 猪血浆和组织中三种钩吻生物碱定量/确证方法研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 标准对照品 |
| 2.2.2 主要试剂 |
| 2.2.3 样品的采集与保存 |
| 2.2.4 主要仪器 |
| 2.2.5 制样方法 |
| 2.2.6 分析测定条件 |
| 2.3 定量确证方法的建立 |
| 2.3.1 血浆中标准曲线和工作曲线的制备 |
| 2.3.2 肌肉、肝脏和肾脏中标准曲线和工作曲线的制备 |
| 2.3.3 计算公式 |
| 2.3.4 基质效应的测定 |
| 2.3.5 LOD和LOQ 测定 |
| 2.3.6 准确度和精密度实验 |
| 2.3.7 稳定性实验 |
| 2.3.8 三种钩吻生物碱在猪血浆和组织中的方法外推 |
| 2.4 结果 |
| 2.4.1 血浆样品前处理优化结果 |
| 2.4.2 三种钩吻标准品在血浆中定量/确证方法结果 |
| 2.4.2.1 质谱条件的优化 |
| 2.4.2.2 液相条件的优化 |
| 2.4.2.3 特异性和离子丰度比 |
| 2.4.2.4 基质效应 |
| 2.4.2.5 LOD和LOQ |
| 2.4.2.6 工作曲线和线性范围 |
| 2.4.2.7 准确度和精密度 |
| 2.4.2.8 稳定性 |
| 2.4.3 猪肌肉、肝脏和肾脏样品前处理优化结果 |
| 2.4.4 三种钩吻标准品在猪肌肉、肝脏和肾脏中确证方法结果 |
| 2.4.4.1 质谱条件的优化 |
| 2.4.4.2 特异性与专一性 |
| 2.4.4.3 基质效应 |
| 2.4.4.4 LOD和LOQ |
| 2.4.4.5 工作曲线和线性范围 |
| 2.4.4.6 准确度和精密度 |
| 2.4.5 三种钩吻标准品血浆方法外推在猪尿液和胆汁中的结果 |
| 2.4.6 三种钩吻标准品在方法外推在猪其他组织中的结果 |
| 2.5 讨论与分析 |
| 2.5.1 质谱条件的选择 |
| 2.5.2 液相条件的选择 |
| 2.5.3 猪血浆方法中提取试剂的选择 |
| 2.5.4 猪肌肉、肝脏和肾脏中提取、净化步骤的选择 |
| 2.5.5 方法学考察 |
| 2.5.6 猪血浆和猪组织中方法应用于猪尿液、胆汁和其他组织中的可行性分析 |
| 2.5.7 内标物质遴选 |
| 2.6 小结 |
| 第3章 猪血浆和组织中钩吻总生物碱定量/确证方法研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 标准对照品 |
| 3.2.2 主要试剂 |
| 3.2.3 样品的采集与保存 |
| 3.2.4 主要仪器 |
| 3.2.5 制样方法 |
| 3.2.6 分析测定条件 |
| 3.3 定量确证方法的建立 |
| 3.3.1 多组分钩吻生物碱整体定量分析策略 |
| 3.3.2 标准曲线和工作曲线的制备 |
| 3.3.3 计算公式 |
| 3.3.4 基质效应的测定 |
| 3.3.5 LOD和LOQ测定 |
| 3.3.6 准确度和精密度实验 |
| 3.3.7 钩吻总生物碱在猪血浆和组织中的方法外推 |
| 3.4 结果 |
| 3.4.1 钩吻标准品在血浆中定量/确证方法结果 |
| 3.4.1.1 多组分钩吻生物碱液相-质谱参数优化 |
| 3.4.1.2 多组分钩吻生物碱名称的鉴别 |
| 3.4.1.3 特异性 |
| 3.4.1.4 基质效应 |
| 3.4.1.5 LOD和LOQ |
| 3.4.1.6 工作曲线和线性范围 |
| 3.4.1.7 准确度和精密度 |
| 3.4.1.8 稳定性 |
| 3.4.2 钩吻总生物碱在猪肌肉、肝脏和肾脏中定量/确证方法结果 |
| 3.4.2.1 多组分钩吻生物碱液相-质谱条件的优化 |
| 3.4.2.2 特异性 |
| 3.4.2.3 基质效应 |
| 3.4.2.4 LOD和LOQ |
| 3.4.2.5 工作曲线和线性范围 |
| 3.4.2.6 准确度和精密度 |
| 3.4.3 多组分钩吻生物碱方法外推结果 |
| 3.5 讨论 |
| 3.5.1 多组分钩吻总生物碱质谱参数优化 |
| 3.5.2 分析条件的选择 |
| 3.5.3 钩吻总生物碱方法学考察 |
| 3.6 小结 |
| 第4 章钩吻生物碱在猪体内药物动力学研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 材料 |
| 4.2.2 方法 |
| 4.2.2.1 实验分组 |
| 4.2.2.2 灌胃方法 |
| 4.2.2.3 样品采集与保存 |
| 4.2.2.4 样品制备与检测 |
| 4.2.2.5 数据处理方法与计算 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 精制钩吻生物碱单次药物动力学实验结果 |
| 4.3.1.1 三种钩吻生物标准品动力学实验结果 |
| 4.3.2 钩吻总生物碱动力学实验结果 |
| 4.3.3 钩吻全草粉末多次药物动力学实验结果 |
| 4.3.3.1 三种钩吻生物标准品动力学实验结果 |
| 4.3.3.2 钩吻总生物碱动力学实验结果 |
| 4.4 讨论 |
| 4.4.1 三种钩吻标准品在猪体内单次血浆药动学 |
| 4.4.2 钩吻总生物碱猪体内单次血浆药动学 |
| 4.4.3 三种钩吻标准品在猪体内多次血浆药动学 |
| 4.4.4 钩吻总生物碱在猪体内多次血浆药动学 |
| 4.5 小结 |
| 第5 章钩吻生物碱分布及其消除规律研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 材料与方法 |
| 5.2.1 材料 |
| 5.2.2 方法 |
| 5.2.2.1 猪饲养钩吻后行为学观察 |
| 5.2.2.2 血常规检测 |
| 5.2.2.3 组织病理学观察 |
| 5.2.2.4 组织样品采集 |
| 5.2.2.5 样品制备与检测 |
| 5.2.2.6 残留消除常数的计算 |
| 5.3 结果 |
| 5.3.1 行为学观察结果 |
| 5.3.2 料肉比、血常规以及尿常规结果 |
| 5.3.3 组织切片结果 |
| 5.3.4 钩吻全草中三种钩吻生物碱分布及消除实验结果 |
| 5.3.5 钩吻总生物碱分布及消除实验结果 |
| 5.4 讨论 |
| 5.4.1 料肉比、血常规、尿常规及组织切片分析 |
| 5.4.2 钩吻生物碱分布与消除规律分析 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 钩吻生物碱代谢物组学初步研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 材料与方法 |
| 6.2.1 主要试剂 |
| 6.2.2 主要仪器 |
| 6.2.3 样品的采集与保存 |
| 6.2.4 分析条件 |
| 6.2.5 血浆样品的制备 |
| 6.2.6 数据分析 |
| 6.3 结果 |
| 6.3.1 仪器稳定性和方法稳定性检验结果 |
| 6.3.2 差异代谢物鉴定分析 |
| 6.3.3 差异代谢物的筛选 |
| 6.3.4 潜在生物标志物的遴选以及代谢通路的推导 |
| 6.4 讨论 |
| 6.5 小结 |
| 第7章 全文总结与创新点 |
| 参考文献 |
| 附件 |
| 英文缩略词 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 参与科研情况 |
| 发表文章 |
（3）伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中英文缩略词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 儿童伏立康唑血药浓度影响因素研究 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象与数据收集 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 药品信息 |
| 1.1.3 伏立康唑用药方案 |
| 1.1.4 资料收集 |
| 1.2 伏立康唑血药浓度测定 |
| 1.3 设备与软件 |
| 1.4 EXCEL数据库建立 |
| 1.5 数据处理 |
| 2 结果 |
| 2.1 患者病例资料 |
| 2.2 患者血药浓度影响因素 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 儿童伏立康唑群体药物动力学模型的建立 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 数据采集 |
| 1.3 设备与软件 |
| 1.4 群体药物动力学模型的建立 |
| 1.4.1 NONMEM数据文件的建立 |
| 1.4.2 数据检视 |
| 1.4.3 基础模型的建立 |
| 1.4.4 协变量模型的建立 |
| 1.4.5 最终模型的建立 |
| 1.4.6 最终模型的内部评估 |
| 2 结果 |
| 2.1 入组患者基本资料 |
| 2.2 检视数据 |
| 2.3 基础模型 |
| 2.4 协变量模型 |
| 2.5 最终模型 |
| 2.6 模型的内部评估 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 基于伏立康唑PPK模型的给药方案制定 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 基本资料 |
| 1.2 PPK资料 |
| 1.3 初始给药方案的制定 |
| 1.4 数据模拟 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
（4）神经外科成人万古霉素群体药物动力学及临床疗效分析（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中英文缩略词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 神经外科成人万古霉素群体药物动力学模型的建立 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 药品、试剂与仪器 |
| 1.3 万古霉素给药方案 |
| 1.4 血药浓度测定 |
| 1.5 资料收集及录入 |
| 1.6 数据分析环境 |
| 1.7 群体药物动力学模型的建立 |
| 1.7.1 CSV格式数据的建立 |
| 1.7.2 基础模型的建立 |
| 1.7.3 全量回归模型的建立 |
| 1.7.4 最终模型的建立 |
| 1.8 最终模型的评价 |
| 2. 结果 |
| 2.1 患者的基本资料 |
| 2.2 数据验证 |
| 2.3 基础模型 |
| 2.4 Cys C模型的建立 |
| 2.4.1 Cys C模型协变量共线性考察 |
| 2.4.2 Cys C全量回顾模型 |
| 2.4.3 Cys C最终模型 |
| 2.5 Cys C模型验证结果 |
| 2.5.1 Cys C模型Bootstrap结果 |
| 2.5.2 Cys C模型NPDE结果 |
| 2.5.3 Cys C模型拟合优度图结果 |
| 2.5.4 Cys C模型外部评价结果 |
| 2.6 SCR模型的建立 |
| 2.6.1 SCR模型协变量共线性考察 |
| 2.6.2 SCR全量回归模型 |
| 2.6.3 SCR最终模型 |
| 2.7 SCR模型验证 |
| 2.7.1 SCR模型Bootstrap结果 |
| 2.7.2 SCR模型NPDE结果 |
| 2.7.3 SCR模型拟合优度图结果 |
| 2.7.4 SCR模型外部评价结果 |
| 3. 两模型比较结果 |
| 4. 模型应用案例 |
| 4.1 案例一 |
| 4.2 案例二 |
| 5. 讨论 |
| 第二部分 神经外科成人开颅术后患者万古霉素临床疗效研究 |
| 1. 材料与方法 |
| 1.1 患者收集 |
| 1.2 药品试剂与仪器信息 |
| 1.3 患者信息录入 |
| 1.4 临床疗效评价标准 |
| 1.5 细菌测定方法 |
| 1.6 患者AUC_(0-24)/MIC值计算方法 |
| 1.7 数据分析环境 |
| 1.8 统计描述 |
| 2. 结果 |
| 2.1 人口学信息 |
| 2.2 临床疗效评价 |
| 3. 讨论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
（5）基于胱抑素C的成人万古霉素群体药物动力学模型及临床应用研究（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 中英文缩略词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 胱抑素C万古霉素群体药物动力学(PPK)模型的建立 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 药品信息与给药方案 |
| 1.3 万古霉素血药浓度测定 |
| 1.3.1 检测仪器和试剂 |
| 1.3.2 标本采集 |
| 1.3.3 标本处理及测定 |
| 1.4 数据采集 |
| 1.5 设备与软件 |
| 1.6 群体药物动力学模型的建立 |
| 1.6.1 NONMEM数据文件的建立 |
| 1.6.2 数据的检视 |
| 1.6.3 基础模型的建立 |
| 1.6.4 协变量模型的建立 |
| 1.6.5 最终模型的评估 |
| 2 结果 |
| 2.1 入组患者的基本资料 |
| 2.2 验视数据 |
| 2.3 基础模型 |
| 2.4 协变量模型 |
| 2.5 最终模型 |
| 2.6 模型的评估 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 基于万古霉素PPK模型给药方案的制定 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 基本资料 |
| 1.2 PPK资料 |
| 1.3 初始给药方案的制定 |
| 1.3.1 目标谷浓度为10~15 mg/L的初始给药方案制定 |
| 1.3.2 目标谷浓度为15~20 mg/L的初始给药方案制定 |
| 1.4 模拟数据的产生 |
| 2 结果 |
| 2.1 目标稳态谷浓度为10~15 mg/L的给药方案 |
| 2.2 目标稳态谷浓度为15~20 mg/L的给药方案 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 基于万古霉素PPK模型的个体化给药方案设计及临床应用 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 基本资料 |
| 1.2 PPK资料 |
| 1.3 个体化给药方案制定 |
| 1.4 药品信息、血药浓度测定及分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 案例一 |
| 2.2 案例二 |
| 2.3 案例三 |
| 2.4 案例四 |
| 3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 成人万古霉素群体药物动力学研究和临床应用进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
（6）丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究（论文提纲范文）
| 主要缩略词 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 大鼠局灶性脑缺血再灌注模型的制备及评价 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 神经功能评分结果 |
| (二) 脑梗死情况 |
| (三) 脑组织病理情况 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 脑缺血再灌注模型的制作 |
| (二) 脑缺血再灌注模型的评价 |
| 四、小结 |
| 第二部分 HPLC-DAD同时测定丹红注射液中主要有效成分在大鼠血浆中的含量 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 专属性考察结果 |
| (二) 线性关系考察结果 |
| (三) 方法回收率试验结果 |
| (四) 精密度试验结果 |
| (五) 稳定性试验结果 |
| (六) 样品测定结果 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 检测成分及波长的选择 |
| (二) 处理方法的选择 |
| 四、小结 |
| 第三部分 丹红注射液主要有效成分正交配伍的药代动力学研究 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 不同组方中丹参素在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (二) 不同组方中原儿茶酸在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (三) 不同组方中香草酸在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (四) 不同组方中丹酚酸B在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (五) 不同组方中HYSA在脑缺血大鼠体内的药动学分析与参数拟合 |
| (六) 总量统计矩法评价各有效成分正交配伍的药代动力学特征 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 中药复方药代动力学 |
| (二) 非房室模型分析 |
| (三) 总量统计矩法 |
| 四、小结 |
| 第四部分 丹红注射液主要有效成分抗炎作用的PK-PD模型研究 |
| 一、材料与方法 |
| (一) 仪器与设备 |
| (二) 药品与试剂 |
| (三) 实验动物 |
| (四) 实验方法 |
| 二、结果 |
| (一) 给药后不同时间各成分血药浓度的变化 |
| (二) 给药后不同时间血浆中TNF-α含量的变化 |
| (三) 给药后不同时间血浆中IL-1β含量的变化 |
| (四) 浓度-时间-效应关系图 |
| (五) 效应-浓度关系图 |
| (六) PK-PD结合模型的研究 |
| 三、分析与讨论 |
| (一) 给药 |
| (二) 采样 |
| (三) 药效学指标的选择 |
| (四) 酶联免疫吸附试验 |
| (五) PK-PD模型房室模型的选择 |
| (六) PK-PD结合模型的研究 |
| 四、小结 |
| 结论 |
| 本研究特色与主要创新点 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附：文献综述 |
| 参考文献 |
（7）头孢呋辛赖氨酸相关药学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstracts |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 稳定性与降解动力学 |
| 1.1.1 固体状态稳定性与降解动力学 |
| 1.1.2 液体状态稳定性与降解动力学 |
| 1.2 临床前药动学 |
| 1.3 代谢组学 |
| 1.3.1 药物安全性与作用机制评价 |
| 1.3.2 中药现代化 |
| 1.4 质谱联用技术在药动和代谢组学中的应用 |
| 1.5 头孢呋辛研究现状 |
| 1.5.1 脂溶性和分布 |
| 1.5.2 代谢、排泄和蛋白结合 |
| 1.5.3 体内分析方法 |
| 1.5.4 药动学研究 |
| 1.5.5 药物相互作用 |
| 1.6 总体技术路线 |
| 第二章 头孢呋辛赖氨酸的稳定性和降解动力学研究 |
| 2.1 头孢呋辛赖氨酸的热稳定性与降解动力学 |
| 2.1.1 方法 |
| 2.1.2 结果 |
| 2.2 头孢呋辛赖氨酸在水溶液中的稳定性与降解动力学 |
| 2.2.1 溶液的配制 |
| 2.2.2 色谱条件 |
| 2.2.3 质谱条件 |
| 2.2.4 样品处理 |
| 2.2.5 结果 |
| 2.3 讨论 |
| 第三章 头孢呋辛赖氨酸在比格犬体内的生物等效与群体药动学研究 |
| 3.1 UPLC-MS/MS法测定比格犬血浆中头孢呋辛的浓度 |
| 3.1.1 溶液的配制 |
| 3.1.2 色谱质谱条件 |
| 3.1.3 血浆样品预处理 |
| 3.1.4 结果 |
| 3.2 头孢呋辛赖氨酸在比格犬体内的药动学 |
| 3.2.1 试验动物 |
| 3.2.2 试验方案 |
| 3.2.3 血浆样品测定 |
| 3.2.4 数据处理 |
| 3.2.5 结果 |
| 3.3 头孢呋辛赖氨酸与头孢呋辛钠的生物等效性比较 |
| 3.3.1 试验动物 |
| 3.3.2 试验方案 |
| 3.3.3 血浆样品测定 |
| 3.3.4 数据处理 |
| 3.3.5 结果 |
| 3.4 头孢呋辛赖氨酸群体药动学 |
| 3.4.1 数据文件的建立 |
| 3.4.2 相关软件 |
| 3.4.3 基础模型的选择 |
| 3.4.4 群体药物动力学模型的建立 |
| 3.4.5 结果 |
| 3.5 讨论 |
| 第四章 头孢呋辛赖氨酸不同给药途径药动和肝肾损伤群体药动学研究 |
| 4.1 UFLC-MS/MS法测定大鼠血浆中头孢呋辛的浓度 |
| 4.1.1 溶液的配制 |
| 4.1.2 色谱质谱条件 |
| 4.1.3 血浆样品预处理 |
| 4.1.4 结果 |
| 4.2 头孢呋辛赖氨酸不同给药途径的药动学 |
| 4.2.1 试验动物 |
| 4.2.2 试验方案 |
| 4.2.3 血浆样品测定 |
| 4.2.4 数据处理 |
| 4.2.5 统计分析 |
| 4.2.6 结果 |
| 4.3 头孢呋辛赖氨酸在急性肝肾损伤大鼠体内的药动学 |
| 4.3.1 试验动物及模型制备 |
| 4.3.2 试验方案 |
| 4.3.3 血浆样品测定 |
| 4.3.4 数据处理 |
| 4.3.5 结果 |
| 4.4 头孢呋辛赖氨酸肝肾损伤模型的群体药动学 |
| 4.4.1 基础模型选择 |
| 4.4.2 随机效应模型选择 |
| 4.4.3 固定效应(协变量)模型选择 |
| 4.4.4 逐步回归法建立全量回归模型 |
| 4.4.5 模型逆向剔除 |
| 4.4.6 结果 |
| 4.5 讨论 |
| 第五章 头孢呋辛赖氨酸单剂量毒代动力学和群体药动学研究 |
| 5.1 头孢呋辛赖氨酸长期给药毒性 |
| 5.1.1 生长曲线 |
| 5.1.2 生化功能测定 |
| 5.1.3 病理切片 |
| 5.2 UFLC-UV法测定大鼠血浆中头孢呋辛的浓度 |
| 5.2.1 色谱条件 |
| 5.2.2 样品预处理 |
| 5.2.3 标准曲线的制备 |
| 5.2.4 结果 |
| 5.3 头孢呋辛赖氨酸急性毒性和长期毒性药动学 |
| 5.3.1 实验方案 |
| 5.3.2 样品测定 |
| 5.3.3 数据处理 |
| 5.3.4 结果 |
| 5.4 头孢呋辛赖氨酸在大鼠组织分布 |
| 5.4.1 实验方案 |
| 5.4.2 样品预处理 |
| 5.4.3 结果 |
| 5.5 头孢呋辛赖氨酸大鼠脑内药动学 |
| 5.5.1 给药方案 |
| 5.5.2 微透析模型的建立和样品采集 |
| 5.5.3 探针回收率的测定 |
| 5.5.4 结果 |
| 5.6 大鼠长期给药的群体药动学 |
| 5.6.1 群体模型的选择 |
| 5.6.2 仪器与软件 |
| 5.6.3 模型化过程 |
| 5.6.4 逐步回归法 |
| 5.6.5 结果 |
| 5.7 讨论 |
| 第六章 基于代谢组学的头孢呋辛赖氨酸在大鼠体内的毒性标记物研究 |
| 6.1 UPLC-MS代谢组学分析方法的建立 |
| 6.1.1 色谱条件 |
| 6.1.2 质谱条件 |
| 6.1.3 血浆样品预处理 |
| 6.1.4 方法学建立 |
| 6.2 头孢呋辛赖氧酸长期给药血浆代谢组学研究 |
| 6.2.1 试验方案 |
| 6.2.2 数据分析软件 |
| 6.2.3 结果 |
| 6.3 讨论 |
| 第七章 结论 |
| Reference |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 博士期间发表论文（2010-2013) |
| 学位论文自愿预先检测申请表 |
（8）浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展（论文提纲范文）
| 1 生理模型的基本特点及建立过程 |
| 1.1 生理模型的基本特点 |
| 1.2 生理模型的建立步骤 |
| 1.2.1 基本参数的收集 |
| 1.2.2循环血流图的设计 |
| 1.2.3 构建物质平衡方程 |
| 1.2.4 模型的验证和修订 |
| 2 生理模型研究概况 |
| 3 生理模型在兽药残留分析中的应用 |
| 4 生理模型应用前景 |
| 4.1 指导新兽药研究开发 |
| 4.2 食品动物组织中药物残留分析 |
| 4.3 种间外推和种属内推 |
| 4.4 模拟复杂生理过程 |
| 4.5 建立药动学和药效学联合模型 |
（9）NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 引言 |
| 1 群体药物动力学简介 |
| 2 非线性混合效应模型(NONMEM)及其在PK/PD研究中的应用 |
| 3 人工神经网络(ANN)在群体药物动力学研究中的应用 |
| 4 阿奇霉素的药物动力学研究 |
| 5 本课题研究内容、目的和意义 |
| 6 参考文献 |
| 第一章 阿奇霉素HPLC/MS体内分析方法的建立 |
| 1 材料与仪器 |
| 1.1 对照品 |
| 1.2 试剂 |
| 1.3 仪器 |
| 2 阿奇霉素血浆样品测定方法 |
| 2.1 标准溶液和内标溶液 |
| 2.2 浆样本的测定方法 |
| 2.3 色谱系统适用性研究 |
| 2.3.1 色谱行为 |
| 2.3.2 标准曲线 |
| 2.3.3 准确度和精密度 |
| 2.3.4 样本稳定性试验 |
| 2.4 测定方法的质量控制 |
| 3 讨论 |
| 3.1 阿奇霉素的结构特点 |
| 3.2 阿奇霉素的药物动力学研究 |
| 3.3 阿奇霉素的质量控制 |
| 3.4 阿奇霉素检测方法的选择 |
| 4 小结 |
| 5 参考文献 |
| 第二章 阿奇霉素的人体生物等效性研究 |
| 1 材料与仪器 |
| 1.1 药品 |
| 1.2 给药途径及确定依据 |
| 1.3 剂量设置及确定依据 |
| 1.4 试验过程及生物样本的采集 |
| 2 试验总体设计及方案 |
| 3 试验设计及参比制剂的选择 |
| 4 受试者选择 |
| 4.1 入选标准 |
| 4.2 排除标准 |
| 4.3 中止试验标准 |
| 4.4 受试者健康状况及分组情况 |
| 5 数据处理及统计分析 |
| 5.1 药物动力学参数估算方法 |
| 5.2 生物利用度(F)估算方法 |
| 5.3 统计学分析 |
| 6 试验中进行的修改 |
| 7 研究结果及数据 |
| 7.1 药浓度-时间数据及曲线 |
| 7.2 药物动力学参数 |
| 7.3 相对生物利用度 |
| 7.4 统计分析结果 |
| 7.5 发生的不良事件的观察及分析 |
| 7.6 生物等效性评价 |
| 7.6.1 生物利用度 |
| 7.6.2 t检验分析 |
| 7.6.3 方差分析 |
| 7.6.4 生物等效性 |
| 8 讨论 |
| 8.1 选择生物等效性研究作为数据来源的考虑 |
| 8.2 选择生物等效性研究作为数据来源的顾虑 |
| 8.3 群体药物动力学研究的发展方向 |
| 9 小结 |
| 10 参考文献 |
| 第三章 NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学初步模型的建立与评价 |
| 1 仪器与软件 |
| 1.1 计算机 |
| 1.2 工具软件 |
| 1.3 辅助软件 |
| 2 NONMEM法群体药物动力学模型 |
| 2.1 基础模型、统计学模型和残留随机效应模型 |
| 2.2 固定效应(协变量)模型 |
| 2.3 逐步回归法建立模型 |
| 2.4 协变量的分析 |
| 2.4.1 协变量的分布 |
| 2.4.2 协变量间相关性 |
| 2.5 群体药物动力学模型的验证 |
| 2.5.1 内部验证法 |
| 2.5.2 外部验证法 |
| 3 群体药物动力学建模方法 |
| 3.1 数据文件的建立 |
| 3.2 结构模型选择和建立 |
| 3.2.1 数据检视 |
| 3.2.2 基础结构模型 |
| 3.2.3 全量回归模型 |
| 3.2.4 最终模型 |
| 3.2.5 模型的校验 |
| 4 研究结果 |
| 4.1 受试者生物信息统计 |
| 4.2 数据的相关性 |
| 4.3 结构模型的选择 |
| 4.3.1 数据检视和图形分析 |
| 4.3.2 目标函数值(OFV)法 |
| 4.4 基本结构模型 |
| 4.5 固定效应因素 |
| 4.6 最终模型 |
| 4.7 模型的校验 |
| 4.7.1 内部验证法 |
| 4.7.2 外部验证法 |
| 5 讨论 |
| 5.1 个体间随机变异 |
| 5.2 剂型和厂家因素 |
| 5.3 NONMEM法建模中的操作者因素 |
| 5.4 NONMEM法与PK/PD研究 |
| 6 小结 |
| 7 参考文献 |
| 第四章 人工神经网络(ANN)法群体药物动力学研究 |
| 1 仪器与软件 |
| 1.1 计算机 |
| 1.2 软件 |
| 2 人工神经网络群体药代动力学建模方法 |
| 2.1 利用ANNPOS进行模型初始设置的优化 |
| 2.2 人工神经网络模型构建 |
| 2.3 人工神经网络模型的校验 |
| 2.3.1 内部验证法 |
| 2.3.2 外部验证法 |
| 3 研究结果 |
| 3.1 ANNPOS优化模型初始设置 |
| 3.2 神经网络数学模型的建立 |
| 3.3 神经网络模型的验证 |
| 3.3.1 内部验证法 |
| 3.3.2 外部验证法 |
| 4 讨论 |
| 4.1 人工神经网络的的优势 |
| 4.2 人工神经网络的局限 |
| 4.3 ANNPOS的作用 |
| 4.4 ANNPOS在神经网络中应用的前景 |
| 5 小结 |
| 6 参考文献 |
| 第五章 NONMEM法与ANN法在群体药物动力学应用中的比较研究 |
| 1 仪器与软件 |
| 1.1 计算机 |
| 1.2 软件 |
| 1.2.1 工具软件 |
| 1.2.2 辅助软件 |
| 2 NONMEM与ANN对比研究方法 |
| 2.1 预测误差 |
| 2.2 模型稳定性 |
| 3 NONMEM与ANN对比研究结果 |
| 3.1 预测误差对比研究 |
| 3.2 模型稳定性对比研究 |
| 4 讨论 |
| 4.1 NONMEM和ANN原理上的区别 |
| 4.2 NONMEM和ANN操作方法上的区别 |
| 4.3 NONMEM和ANN应用上的区别 |
| 4.4 NONMEM和ANN方法的共通点 |
| 5 小结 |
| 6 参考文献 |
| 全文结论 |
| 1 研究工作与成果 |
| 2 研究工作的创新性 |
| 3 研究工作的不足 |
| 附录 |
| 附录Ⅰ 阿奇霉素生物等效性试验数据与图表 |
| 附录Ⅱ 阿奇霉素群体药物动力学研究数据 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶及其PK/PD结合模型研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 1 鼻腔给药系统 |
| 2 微透析采样技术 |
| 3 PK/PD结合模型 |
| 4 研究的技术路线 |
| 第一章 磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶剂的制备 |
| 第一节 TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶的制备工艺研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第二节 TMPP鼻用pH敏感型原位凝胶中TMPP的含量测定 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 第三节 凝胶剂的质量评价及初步稳定性考察 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第二章 TMPP制剂的药物动力学研究 |
| 第一节 微透析探针的选择及植入方法的建立 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第二节 TMPP含量测定方法的建立 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 第三节 微透析探针的体内回收率及其稳定性考察 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第四节 TMPP制剂整体药物动力学和局部药物动力学研究 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第三章 TMPP制剂脑局部PK/PD结合模型的研究 |
| 第一节 大鼠急性脑缺血模型的建立及评价指标 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第二节 药效动力学指标的选择与测定 |
| 1 仪器与试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第三节 TMPP制剂脑局部PK/PD结合模型研究方法 |
| 1 仪器和试药 |
| 2 方法与结果 |
| 3 小结 |
| 4 讨论 |
| 第四节 TMPP制剂脑局部PK/PD结合模型的拟合 |
| 1 方法与结果 |
| 2 小结 |
| 3 讨论 |
| 结语 |
| 1 研究结论 |
| 2 研究特色和创新性 |
| 3 后续研究的设想 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词表 |
| 在校期间发表的论文和参编书籍 |
| 致谢 |
四、生理药物动力学模型参数的计算（论文参考文献）
- [1]经皮吸收数学模型构建与计算机模拟[D]. 刘京川. 大连理工大学, 2021(01)
- [2]钩吻生物碱在猪体内药物动力学及消除规律研究[D]. 杨昆. 湖南农业大学, 2019(01)
- [3]伏立康唑儿童群体药物动力学模型的建立及给药方案优化[D]. 郭晴. 广西医科大学, 2019(08)
- [4]神经外科成人万古霉素群体药物动力学及临床疗效分析[D]. 经力. 广西医科大学, 2019(08)
- [5]基于胱抑素C的成人万古霉素群体药物动力学模型及临床应用研究[D]. 庞惠媚. 广西医科大学, 2018
- [6]丹红注射液主要有效成分配伍的药动学与药效学研究[D]. 艾进超. 浙江中医药大学, 2015(01)
- [7]头孢呋辛赖氨酸相关药学研究[D]. 赵龙山. 沈阳药科大学, 2013(05)
- [8]浅述生理药物动力学模型在兽医领域中的研究进展[J]. 颜丹丹. 中国动物检疫, 2013(03)
- [9]NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学研究[D]. 张星一. 沈阳药科大学, 2010(08)
- [10]磷酸川芎嗪鼻用pH敏感型原位凝胶及其PK/PD结合模型研究[D]. 刘宏伟. 广州中医药大学, 2010(09)