一、清开灵注射液治疗急性乙型肝炎69例（论文文献综述）
蔡孟成,刘益群,俞超芹,金永生[1]（2021）在《基于网络药理学与分子对接技术对清开灵干预病毒性感冒的作用机制研究》文中研究说明目的探索清开灵干预病毒性感冒的潜在作用机制,为其临床用药提供理论指导。方法通过TCMSP、TCMID和Pubchem数据库获得清开灵的活性成分及作用靶点;通过GeneCards数据库获取病毒性感冒的相关靶点,并采用交集法筛选出与清开灵活性成分作用的共同靶点,运用Cytoscape构建"活性成分-靶点"网络,并通过String数据库构建PPI网络;通过Bioconductor数据库进行KEGG通路和GO功能富集分析,运用R软件将结果进行可视化;采用Auto Dock Tools进行分子对接研究。结果从清开灵中共筛选出潜在活性成分90个,对应靶点225个;PPI网络分析获得清开灵干预病毒性感冒的关键作用靶点34个;GO及KEGG富集分析得出:清开灵干预病毒性感冒的作用机制主要与抗炎、抗病毒有关;分子对接结果显示:清开灵中胆酸、猪去氧胆酸、黄芩苷与RELA和JUN具有一定的亲合力。结论清开灵含有的活性成分可作用于JUN、RELA、MAPK1、IL-6、AKT1等靶点,调节多条信号通路,从而发挥对病毒性感冒的干预作用。
陈玫伶,郝二伟,侯小涛,杜正彩,李聪,邓家刚[2]（2020）在《2015版《中国药典》含海洋中药成方制剂抗病毒的研究进展》文中研究说明本文对《中国药典》（2015年版一部）收录的145种含海洋中药成方制剂进行抗病毒研究文献检索,结果发现共有14种含海洋中药成方制剂具有抗病毒药理作用或可用于治疗病毒性疾病。14种含海洋中药成方制剂所含海洋中药包括珍珠、珍珠母、珊瑚、石决明、牡蛎5种;抗病毒研究或治疗病毒性疾病涉及流行性乙型脑炎、病毒性肺炎、病毒性肝炎、病毒性角膜炎、手足口病脑炎、疱疹性咽峡炎、口唇疱疹、带状疱疹、单纯疱疹、手足口病、风疹、水痘、玫瑰糠疹、多形性病毒疹、呼吸道合胞病毒、甲型H1N1、H3N2、H5N1、H7N9及H9N2流感等19种病毒性疾病。现据研究文献进行综述,以期为对抗病毒性疾病临床用药提供一定参考。
郑蕊[3]（2020）在《中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证》文中认为随着中医药在世界范围内认可度的不断提升,中西药联用的情况越来越普遍,但风险未知。现有针对中西药联用临床安全性研究,关于临床特征与靶点机制的研究相对独立,未能形成有效关联。如仅从药物-临床特征进行研究,干扰因素众多,会出现归因不清的情况;仅从药物-内在机制研究,来自实验室的数据难以直接助力临床决策。如何整合资源,建立可关联临床特征与靶点机制的中西药联用临床安全性评价方法,是目前亟待进行的工作。目的:基于中西药联用临床安全性信息评价,从临床特征与靶点机制关联角度,探索建立中西药联用临床安全性评价方法——“征靶关联法”,用以提示中西药联用风险。从临床上常见、易出现风险的中西药注射剂联用切入,以喜炎平（Xiyanping,XYP）与利巴韦林（Ribavirin,RB）联用的临床安全性评价为实例,初步验证该方法的可行性。方法:1.中西药联用临床安全性信息评价系统收集《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险目录—中成药部分》（2019年）中涉及的中药独家品种与中药注射剂的说明书。按照《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》、《中成药非处方药说明书规范细则》等相关管理条例的要求,对联用临床安全性信息报告情况进行评价及问题分析。2.“征靶关联法”的探索建立阐释中西药联用安全性评价方法构建思路。从临床特征与靶点机制关联角度,建立“征靶关联法”用于中西药联用临床安全性评价,提示用药风险。探讨“征靶关联法”构成要素、主要特点及实施基础。3.“征靶关联法”应用实例3.1 喜炎平与其他药品联用影响不良反应严重程度的因素识别及分析选取2004年1月至2017年12月间我国自发呈报系统中XYP所有信息。运用单因素方差分析、多因素方差分析、倾向性评分匹配分析集成方法,分析年龄、性别、种族、体重、药物联用等因素对不良反应（Adverse drug reactions,ADRs）严重程度影响。运用变量投影重要性技术（VIP技术）分析影响因素对ADRs严重程度的贡献强度及方向。3.2构建喜炎平-利巴韦林联用临床安全性信息多元证据体以个案报告、随机对照试验、自发呈报系统、医院集中监测试验四大部分数据为来源。运用BCPNN法、Meta分析和传统频数法,分析联用药物-症状联系强度、原发病、ADRs发生率等关键临床特征,构建中西药联用临床安全性信息多元证据体。3.3喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的特征-靶点关联对比分析以RB及XYP主要成分、皮疹为关键词,系统检索文献、药物（疾病）靶点数据库,获得XYP-RB干预皮疹靶点,以Venn图形式表示。使用DAVID、KEGG数据库、Cytoscape 3.7.2软件,对XYP-RB联用调控皮疹靶点群、XYP/RB调控皮疹靶点群、XYP-RB共同作用靶点群,四部分靶点进行功能注释（GO分析）与通路富集（KEGG分析）,对比靶点群生物功能及通路分布,分析联用调控皮疹的可能机制。3.4喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应（皮疹）实验及机制探索小鼠尾静脉分别注射250mg/kg、500mg/kg剂量的XYP,100mg/kg、150mg/kg剂量的RB及交叉联用,以0.8%伊文思蓝为指示剂,给药30 min后对小鼠耳廓蓝染面积进行评分,留取血清、耳组织。48h后,定量测定耳组织伊文思蓝渗出量。采用Luminex多因子检测技术检测血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-4、L-5、IL-6、CXCL1、IFN-γ、TNF-α的表达。RT-PCR技术检测耳组织中靶蛋白Fas及Caspase 8的mRNA表达,初步探索XYP-RB联用调控类过敏反应机制。结果:1.说明书关于中西药联用临床安全性信息评价共收集692篇中药独家品种说明书。其中21篇注射剂说明书中,95.2%对药物相互作用标注尚无相关信息,4.8%未做相关标注。仅5.2%的非注射剂说明书提示药物相互作用。71.3%说明书对有毒药物、96.3%对配伍禁忌未做相关提示。64.6%说明书对ADRs标注尚不明确,且20.0%对ADRs发生率描述不规范。共收集138篇中药注射剂说明书（52种）。81.9%说明书标注尚无相互作用信息,0.7%标注尚不明确,仅17.4%说明书进行了相关描述。涉及十八反、十九畏使用禁忌的说明书普遍未做提示（75.0%）。18.1%说明书对ADRs标注为尚不明确,且20.2%对ADRs发生率描述不规范。现有中成药说明书关于中西药联用临床安全性信息严重缺失,ADRs、特殊人群用药、禁忌报告等基础信息普遍不明确,针对性研究不足。现有研究方法对临床特征与靶点机制的关联缺失,尚不能满足临床实际需求。2.“征靶关联法”的探索建立“征靶关联法”是指在中西药联用临床安全性评价过程中,通过关联临床特征与靶点机制,来提示联用风险的临床安全性评价方法。构成要素包括风险识别-特征提取-征靶关联-实验验证。其特点是通过对多来源临床数据的系统分析,从作用靶点角度,关联外象表现与内在机制,来评价中西药联用临床安全性。全面高质量的数据来源、多学科团队的技术合作是该方法的实施基础。3.“征靶关联法”应用实例基于自发呈报系统,共纳入26317例XYP相关ADRs。年龄、RB联用是ADRs严重程度的影响因素。单用XYP出现ADRs的严重程度倾向于一般。年龄与联用共同纳入VIP分析中,0-6岁患者倾向于出现一般ADRs,40岁以上患者倾向于严重ADRs。对于0-40岁患者,XYP-RB联用倾向于发生严重ADRs（VIP值>1且相关系数>0）。识别出XYP-RB联用是ADRs严重程度的影响因素且ADRs倾向于严重（0-40岁）。个案报道、医院集中监测未有相关报告,随机对照试验均为低质量研究且存在偏倚风险。多元证据体提示,在小儿轮状病毒性肠炎、上呼吸道感染、小儿上呼吸道感染中,联用不影响RB的ADRs发生率。联用降低了 RB在小儿手足口病（RR=0.52,95%CI=0.36-0.75,P=0.0005）、小儿病毒性肺炎（RR=0.36,95%CI=0.14-0.95,P=0.04）的 ADRs 发生率。小儿手足口病属超说明书用药,涉及ADRs 比重最高。在10-15mg/kg RB与5-10mg/（kg·d）XYP,每日一次条件下,出现ADRs 比例最高,联用组56.9%ADRs为皮肤及其附件反应。皮肤及其附件反应与XYP-RB联用显示强相关E（ICij）=0.70。59.1%ADRs报告在首次联用中出现,其中57.3%表现为皮疹（82.5%）、瘙痒（17.5%）。皮疹为XYP-RB联用主要的临床特征且符合类过敏反应特点。XYP与RB共同调控皮疹靶点有21个。代谢在各靶点谱作用中所占比例最高（58.33%、31.33%、58.82%、60.00%）,可能是 XYP-RB 联用的关键生物功能。XYP 与RB特异性调控皮疹增加了信号转导、蛋白代谢等功能。各部分靶点群在炎症（23.07%以上）、凋亡（53.33%以上）相关通路富集比重较高。单药还可特异性激活HIF-1信号通路、癌症中的MicroRNAs等通路。XYP与RB联用可能是通过在代谢生物功能中的叠加作用,增强调控炎症和凋亡相关通路,同时,可能调控更广泛的靶点通路谱,引发皮疹等ADRs。在类过敏反应实验中,XYP、RB组无血管渗出反应或轻微,联用可见血管通透性显着增高,但耳重未见明显变化。IL-1β与IL-2表达低于检测限度,TNF-α、IFN-γ、CXCL1、IL-5、IL-4给药组与空白组比较,无显着性差异。IL-6在给药组表达均高于空白组（P<0.05）,单用组与联用组比较无显着性差异。与空白组比较,250 mg/kg XYP+150 mg/kg RB组FasmRNA,有显着性升高（P<0.05）,单用组与联用组比较无显着性差异。与空白组比较,250 mg/kg XYP+150mg/kg RB组Caspase 8 mRNA表达有升高趋势,但无显着性差异。结论:本研究在中西药联用临床安全性信息报告分析基础上,从临床特征与靶点机制关联角度,提出“征靶关联法”评价中西药联用临床安全性的观点。将该方法应用于XYP-RB联用临床安全性评价,发现联用可能通过调控IL-6及Fas相关炎症、凋亡通路,导致血管通透性改变,引发类过敏反应,与临床特征皮疹相符,提示XYP-RB联用风险。初步体现了该方法的可行性。
吉萌萌[4]（2020）在《清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究》文中认为研究背景基于大样本研究清开灵注射液不良反应发生率甚少,且不良事件/反应特征经个案报道、文献评价、HIS数据仓库、药品不良反应自愿报告系统（spontaneous report system,SRS）等基本与《中华人民共和国药典》关于清开灵注射液不良事件/反应相符;影响清开灵注射液不良反应发生的危险因素,除目前已确认的合并用药种类外,经过文献评价、HIS数据仓库分析,认为还与患者患有肝硬化或伴有电解质紊乱、泌尿系感染、神经肌肉系统等疾病,患者过敏史,超适应症（急性扁桃体炎、高血压等）,溶媒情况（说明书中未提及允许与葡萄糖氯化钠溶液混合使用）,合并使用（腺肽、硝苯地平、胰岛素、维生素C等）等因素有关。药品上市后安全性评价能够科学严谨、充分地认识药品安全性,其最重要的内容是药品不良反应评价,主要是通过被动和主动两种监测模式评价药品安全性。通过文献汇总,用于药品不良反应评价的数据挖掘方法主要有:比值失衡测量法、卡方检验、条件Logistic回归等方法。Logistic回归应用于单药不良反应信号检测,具有较好的效果,它是通过控制混杂因素,从而来估计影响因素的相对危险度,对目标不良反应建立回归模型,以其他作为对照,但同时会忽略各个报告表的严重程度等级;随机森林方法具有对数据集大小基本没有限制、内嵌缺失填补方法的优势,同时不存在过拟合及共线性等问题,通过得出变量的重要性评分,从而客观地评价影响不良反应发生的风险因素,其最重要的、最具有实用价值的结果是可以分析各因素-不良反应症状的变量重要性评分情况,并结合原始病例资料,探索各个因素对引发具体不良反应症状之间的关联程度。为了充分了解真实世界下清开灵注射液发生不良反应的发生率、特征及影响因素,本研究采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测研究进行探索。研究目的（1）主要研究目的:探讨清开灵注射液上市后大规模人群使用时的安全性,识别并判断药品不良事件及药品不良反应的发生率、性质、特点和发生的危险因素。（2）次要研究目的:探讨影响中药注射剂药品不良反应发生因素的挖掘方法,为我国中药注射剂上市后临床不良反应监测工作提供技术参考。研究方法（1）研究设计:采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测。（2）监测对象:根据清开灵注射液不良反应医院集中监测方案,方案设计单位为中国中医科学院中医临床基础医学研究所,监测2013年1月至2016年3月期间,就诊于深圳仁爱医院、清河县中医院、原阳县人民医院等48家医疗机构使用清开灵注射液的30842例患者。（3）监测方法:无挑选地纳入本制剂使用患者;按照中成药医院集中监测规范制定统一的监测方案、监查规范、成立研究组、督查组,深入临床观察、随访患者的用药反应,由临床医师/护师/药师根据病历和实际观察填写观察表。（4）数据处理:总协调员核实所有观察表,原始资料由中国中医科学院中医临床基础医学研究所保管。参照国际通用的《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）的西医诊断标准,对诊断名称进行了规范命名的标准化处理;参照《中医内科学》对中医诊断、证型进行标准化处理;参照Meddra字典对病例中的ADR名称进行标准化的处理。（5）质量控制:质量控制主要从以下7个方面实施:监测中心、监测人员、监测进度、原始文件、电子数据、档案管理、质量管理。其中,原始文件和电子数据是质量控制的重要内容。（6）统计分析:数据处理及统计工作由中国中医科学院中医临床基础医学研究所未参与方案设计的专业人员完成。清开灵注射液发生不良反应特点分析:采用R统计分析软件3.5.0版本编程计算。对于计数资料,采用描述方法分析频数及百分比;对于计量资料,采用分段描述频数和百分比的方式。运用巢式病例对照研究探索清开灵注射液不良反应发生的影响因素:①采用巢式病例-对照研究,按照1:3配对方式,形成ADR组和对照组。统计学检验均采用双侧检验（two-side test）,以P≤0.2初步筛选可疑风险因素,采用95%的可信区间。②基于描述性初步分析结果,纳入单因素分析并将显着因素（P≤0.2）纳入多因素条件Logistic回归中进行分析。当P≤0.05,估计系数为正值时,则认为该因素为不良反应发生的风险因素;当P≤0.05,估计系数为负值时,则认为该因素为不良反应发生的非风险因素。③采用R软件包RandomForest,将ADR组和对照组共368病例以7:3交叉训练分成256例训练集建立随机森林模型,112例测试集用来检验预测效果。基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,根据MeanDecreaseGini指标分析各个因素总的重要性评分及各因素-不良反应症状的变量重要性评分探索影响不良反应发生的危险因素。研究结果（1）监测清开灵注射液患者一般情况:采用多中心、非对照的药物源性（drug-oriented）前瞻性医院集中监测使用清开灵注射液的30842例患者,男性有16209例（52.55%）,女性有14633例（47.45%）,分布于各个年龄段,5691例患者为18～30岁;就诊患者中,西医诊断涉及各个疾病系统,主要以呼吸道感染（11624例）、气管炎（5593例）、肺炎（2788例）等感染及侵染类疾病为主,中医诊断主要为邪热闭肺（3863例）、热毒（2289例）、邪热阻络证（1521例）等。（2）清开灵注射液不良反应发生率及特点:30842例使用清开灵注射液患者中,92例发生药品不良反应（ADR）,ADR发生率为3‰;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为（频数≥10例）:皮疹（42例）、瘙痒（32例）、恶心（16例）、胸闷（15例）、头晕（14例）、呕吐（12例）等。（3）巢式病例对照人群清开灵注射液不良反应描述性分析:对368例使用清开灵注射液巢式病例人群中ADR组和对照组进行描述性分析,统计学显着水平P≤0.2的因素有:既往病史（肺癌、高脂血症、胃炎等）、既往过敏史（P=0.1）、ADR史（P=0.052）、ADR史皮疹（P=0.004）,西医诊断（脑供血不足、肺炎、尿路感染等）,中医诊断（肝湿郁热、邪热闭肺、邪热阻络证等）,溶媒剂量（P=0.063）,间隔用药时间（P=0.036）,合并其他药物种类（P=0.114）,联合用药（奥拉西坦注射液、盐酸吡格列酮片、碘帕醇注射液、盐酸二氧丙嗪片、二乙酰氨乙酸乙二胺注射液、复方氢氧化铝片等）,合并药物系统分类（OTC感冒用药、OTC呼吸系统药物、代谢及内分泌系统药物等）,合并药物药理作用（过敏介质阻释药、解热镇痛药、抗高血压药等）。（4）基于条件Logistic回归分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:基于巢式病例对照人群不良反应描述性分析（统计学显着水平P≤0.2）,筛选出的与清开灵注射液ADR发生相关的既往病史肺癌等66个可疑因素,进行条件Logistic回归分析,认为与清开灵注射液ADR发生相关的危险因素为:曾患有肿瘤史、皮疹ADR史、现患有胃炎疾病、中风病;清开灵注射液与中药联合用药发生ADR的风险不明显。（5）基于随机森林模型分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素:采用随机森林模型,以是否发生不良反应为结局,基于描述性初步分析结果,纳入66个变量构建随机森林模型的影响因素,随机构建100棵决策树,且该随机森林模型的精度为78%,预测模型良好。MeanDecreaseGini重要性评分排名前6位的为:曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病。采用随机森林模型,以不良反应名称的首选语编码（皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐）作为结局变量,清开灵注射液ADR发生的相关因素（曾患有皮疹ADR史、肿瘤疾病,现患有脑供血不足,既往过敏史,与中药合并用药,现患有胃炎疾病）作为解释变量,显示使用清开灵注射液时:既往皮疹ADR史引起瘙痒、皮疹的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;既往疾病系统史肿瘤引起恶心、胸闷的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、头晕、呕吐;现患脑供血不足引起胸闷、恶心、头晕的重要性评分明显高于皮疹、瘙痒、呕吐;既往过敏史引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐;与中药合并用药引起皮疹、瘙痒、恶心的重要性评分明显高于胸闷、头晕、呕吐;现患胃炎疾病引起皮疹、瘙痒的重要性评分明显高于恶心、胸闷、头晕、呕吐。结论（1）使用清开灵注射液的30842例患者中,发生药品不良反应（ADR）的有92例,ADR发生率为3‰,属于偶见不良反应;涉及皮肤及皮下组织、全身性疾病及给药部位各种反应、胃肠系统、各类神经系统、心脏器官等多种系统,主要表现特征为:皮疹、瘙痒、恶心、胸闷、头晕、呕吐等。（2）既往肿瘤病史,既往过敏史及皮疹ADR史,胃炎,脑供血不足,中风病是清开灵注射液ADR发生相关的危险因素。（3）使用清开灵注射液时,曾患有肿瘤疾病的患者,容易出现恶心、胸闷的不良表现;曾患有过敏史、皮疹ADR史、现患胃炎疾病的患者,容易出现瘙痒、皮疹的不良表现;现患脑供血不足的患者,容易出现胸闷、恶心、头晕的不良表现。（4）目前临床上应用清开灵注射液相对比较规范,但对于现患有脑供血不足、中风病患者,应密切关注患者使用清开灵注射液后的用药反应（胸闷、恶心、头晕等）,若有应立即停止使用;现患有胃炎的患者,建议慎用清开灵注射液。
张倩[5]（2019）在《丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征与机制研究》文中指出随着社会老龄化发展,基础疾病合并多种并发症已成常态,多药治疗成为临床治疗的重要模式。中药注射剂在临床多药治疗中十分常见,但因安全性问题,成为国家食品药品监督管理总局重点关注品种,其临床联合用药的情况复杂,然而有关药物相互作用研究基础却相对薄弱,给临床用药带来未知的效益或风险。丹红注射液是临床常用的活血化瘀类中药注射剂,受到多个心脑血管疾病用药专家共识的推荐,已经形成了《丹红注射液临床应用中国专家共识》,但其在联合用药方面研究仍相对较少。本论文在课题组前期工作基础上,依据临床文献研究和通过临床数据挖掘,基于老年心脑血管疾病患者多发感染的临床实际情况,及在这种情况下丹红注射液与抗菌药物头孢菌素类临床高频联用的应用实际,且两者有较多体内共同转运蛋白靶点的研究报道,选择丹红注射液与头孢曲松作为代表性联合用药组合,从药动学和药效学相互作用等角度,评价丹红注射液与头孢曲松的相互作用特性及作用机制,以期发现丹红注射液与头孢曲松临床联合用药潜在的效益与风险,为后期完善丹红注射液安全风险预警体系提供数据支持,并为中药注射剂与抗菌药物的药物相互作用评价提供研究基础。一、文献研究本章通过文献检索总结了清热解毒类和活血化瘀类中药注射剂与抗菌药联合用药的临床研究现状。进一步检索丹红注射液和头孢菌素类抗菌药的临床联合用药现状,及各自的药物相互作用研究进展,为设计临床数据挖掘和药物相互作用方案,发现药物相互作用特征和可能机制提供基础。（一）中药注射剂与抗菌药物的临床联合用药现状临床常与抗菌药物联合用药的中药注射剂主要是清热解毒类中药注射剂,用于治疗各种细菌引起的呼吸道感染、肺部感染等能够协同增效,但是两者系统的相互作用研究报道较少。常见临床报道活血化瘀类中药注射剂与抗菌药出现配伍禁忌,但是两者联合用药的临床应用报道较少。（二）丹红注射液及头孢菌素的药物相互作用文献研究1.目前只有少量关于丹红注射液与头孢菌素配伍禁忌的文献报道,但没有检索到两者药物相互作用研究的文献。丹红注射液和头孢菌素类有各自的药物相互作用研究基础:丹红注射液的药物相互作用研究主要集中在代谢性药动学相互作用,其主要酚酸类成分的血浆蛋白结合率较高,体外能够显着抑制人肝微粒体9种CYP 450亚型酶和大鼠肝微粒体相应的亚型酶;在转运体方面,丹红注射液能够显着抑制肾脏有机阴离子转运体OAT1、OAT3和肝脏有机阴离子转运体OATP1B1和OATP1B3。2.头孢菌素类的药动学相互作用研究主要在血浆蛋白和转运体两个方面:头孢曲松是蛋白结合率较高的代表药物;与头孢菌素类相关的摄取型转运体主要是肾脏有机阴离子转运体OAT1和OAT3、肝脏有机阴离子转运体OATP1B1和OATP1B3,及肠道寡肽转运体PEPT1和PEPT2;有关的外排型转运体主要为多药耐药相关蛋白MRP2、MRP4和乳腺癌耐药蛋白BCRP。二、基于临床数据挖掘的丹红注射液联合用药规律分析依托南京中医药大学附属医院,筛选出2013年～2015年使用丹红注射液患者7713例病案,建立丹红注射液临床联合用药数据库,共登记73653条有效用药记录,针对患者人口学特征、主要诊断及联合用药情况开展数据挖掘,为设计药物相互作用实验方案提供临床依据。（一）基于临床数据挖掘丹红注射液联合用药的关联规则分析1.使用丹红注射液的患者年龄在60岁及以上占75.82%,临床主要诊断为高血压（72.29%）、脑梗塞（58.25%）、冠心病（40.94%）和糖尿病（27.28%）,四大诊断关联密切,超过90.22%的患者有并发症。2.选取6935例四大诊断患者的有效用药信息66729条,按不同年份、性别和年龄段分析丹红注射液联合用药规律。丹红注射液与抗血小板药、调血脂药、脑血血管疾病用药及质子泵抑制剂联合用药频次逐年递增;女性患者更多见联合使用心血管疾病用药（最小支持度10%,最小置信度90%,最小提升度1.00）,男性患者更多见联合使用脑血管疾病用药（最小支持度15%,最小置信度90%,最小提升度1.00）;80岁以下患者多见联合使用抗血小板药和脑血管疾病用药,80岁以上患者多见联合使用心血管疾病用药和利尿药（最小支持度20%,最小置信度65%,最小提升度1.00）。（二）基于临床数据挖掘丹红注射液与抗菌药物的联合用药规律分析1.患者年龄60岁及以上占86.27%,主要的并发感染诊断为肺部感染（25.05%）、尿路感染（9.19%）和肠胃炎（8.90%）,出现频率最高关联密切的诊断为高血压和肺部感染（支持度25.05%）。丹红注射液联合用药频次最高的抗菌药物是头孢菌素类（68.77%）,其次喹诺酮类（32.01%）,再次青霉素类（11.31%）,其中联用频次最高的品种为头孢曲松。2.基于江苏省不良反应监测中心1033例丹红注射液不良反应/事件,有10例联合使用抗菌药物,其中有8例是联合使用头孢类,但不能判断不良反应/事件与抗菌药物联合用药必然相关。临床文献研究发现丹红注射液与头孢类抗菌药物可能存在配伍禁忌,且两者在体内的共同靶点相对较多,因此将联用频次最高的头孢曲松作为头孢类代表,与丹红注射液进行药物相互作用实验研究。三、基于药动学的丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征与机制研究由于头孢曲松体内不被代谢,本章基于药物分布和排泄过程研究了丹红注射液与头孢曲松药动学相互作用特征及作用机制。（一）丹红注射液与头孢曲松联合用药对药物动力学的影响1.丹红注射液与头孢曲松联合用药过程中,单次联合用药主要表现为头孢曲松对丹红注射液体内过程的影响,联合用药导致p-香豆酸、迷迭香酸和丹酚酸B的血药浓度显着下降（P<0.05）,丹红注射液对头孢曲松的体内药动学影响较小。2.多次联合用药主要表现为对头孢曲松体内过程的影响。多次联合用药7天,头孢曲松最高血药浓度降低,丹红注射液中酚酸类成分的血药浓度和暴露量没有显着性差异。先使用丹红注射液7天,再联合使用头孢曲松7d,显着降低头孢曲松的血药浓度和体内暴露量,丹红注射液中p-香豆酸、丹酚酸D、迷迭香酸和丹酚酸B的血药浓度和暴露量显着增加。3.单次与多次联合用药都可降低头孢曲松在老年大鼠体内的血药浓度和暴露量。（二）基于药物分布的丹红注射液与头孢曲松药动学相互作用研究1.平衡透析法测定丹红注射液中酚酸类成分的人血浆蛋白结合率,结果显示原儿茶醛、p-香豆酸、丹酚酸D、迷迭香酸、紫草酸和丹酚酸B的人血浆蛋白结合率较高。2.体外超滤法实验结果显示头孢曲松可与丹红注射液中酚酸类成分竞争性结合血清白蛋白。荧光猝灭法实验结果显示,头孢曲松和丹红注射液中酚酸类单体化合物与HSA结合方式以静态猝灭为主,丹红注射液中酚酸类化合物可显着降低头孢曲松的静态猝灭结合参数,具体结合位点需进行分子对接考察。（三）基于药物排泄的丹红注射液与头孢曲松药动学相互作用研究1.多次联合用药显着增加头孢曲松的尿液排泄量和累积排泄分数,头孢曲松的胆汁排泄量有增加趋势,这可能是联合用药导致头孢曲松血药浓度降低的作用途径。2.多次联合用药有增加肾小球滤过的趋势,改善肾小球滤过功能可能是联合用药导致头孢曲松血药浓度降低的作用途径之一。3.联合用药对大鼠肾脏摄取型转运体rOat1、rOat3的基因和蛋白表达水平没有显着影响,对外排型转运体rB crp、rMrp4的基因表达也没有显着影响,但是能显着增加rMrp2的基因表达和蛋白表达水平。丹红注射液可诱导HEK293细胞MRP2的基因表达,使肾小管上皮细胞向尿液中外排头孢曲松增加,导致头孢曲松尿液排泄量增加,血药浓度减少。4.联合用药显着增加迷迭香酸和丹酚酸D的尿液排泄量,原因可能是高浓度头孢曲松从胆汁排泄,抑制迷迭香酸和丹酚酸D从胆汁排泄,代偿性增加迷迭香酸和丹酚酸D尿液排泄量。临床意义在成年和老年大鼠体内联合用药能显着降低头孢曲松体内的血药浓度和暴露量,且联合用药与单用组的头孢曲松Cmax和AUC不等效,说明联合用药会影响头孢曲松的生物等效性,建议继续考察不同给药方案对头孢曲松的药动学影响,临床联合用药时注意监测头孢曲松的血药浓度。四、基于药效学的丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征研究药效学是药物相互作用关注的终点,本章基于两者的主要药效,研究了丹红注射液与头孢曲松药效学相互作用。（一）丹红注射液与头孢曲松联合用药对体外抑菌作用的影响丹红注射液对金黄色葡萄球菌ATCC23593表现出较弱的抑菌作用,对临床耐甲氧西林金黄色葡萄球菌没有抑菌作用,与头孢曲松、头孢呋辛和头孢吡肟体外联合药敏主要表现为相加和协同作用。（二）丹红注射液与头孢曲松联合用药对活血化瘀和抗炎作用的影响1.在使用丹红注射液的过程中联合使用头孢曲松,能够显着增加成年大鼠体内国际化标准比值、延长凝血酶原时间、凝血酶时间和活化凝血酶时间,降低血清TxB2水平,但对抗血小板功能没有显着影响。2.丹红注射液与头孢曲松联合用药能够显着增强老年大鼠体内抗凝血功能、抗血栓和抗血小板功能,显着降低系统炎症因子水平,但与单用丹红注射液组或单用头孢曲松组相比没有显着性差异。临床意义在成年大鼠体内联合用药能显着增加丹红注射液酚酸类成分体内的血药浓度和暴露量,联合用药与单用丹红注射液组的Cmax和AUC不等效,药效学结果表明联合用药可增强丹红注射液在成年大鼠体内抗凝血和抗血栓作用,因此临床联合用药时注意监测患者的凝血功能。但在老年大鼠体内联合用药不显着影响丹红注射液在老年大鼠的体内抗凝血、抗血栓、改善血流变等方面的作用。
姚文丽[6]（2019）在《注射用清开灵（冻干）对CCl4致急性肝损伤的药效学及药动学研究》文中提出目的:（1）研究注射用清开灵（冻干）对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠的肝保护作用,并初步探讨其作用机制;（2）通过测定CCl4致急性肝损伤模型大鼠和正常大鼠经腹腔注射（ip）注射用清开灵（冻干）后,血浆中黄芩苷、栀子苷、胆酸、猪去氧胆酸和绿原酸的浓度,拟合药动学参数,阐明注射用清开灵（冻干）在大鼠体内血药浓度随时间变化的规律。方法:（1）各组小鼠经给予药物或溶剂预处理7 d后,灌胃（ig）给予0.2%CCl4橄榄油溶液建立急性肝损伤模型。采用生化法检测小鼠血清中ALT、AST,酶联免疫吸附试验（ELISA）检测TNF-α、IL-1β和IL-6的含量;采用生化法检测小鼠肝组织中SOD、MDA、NO和NOS水平;（2）ip给予注射用清开灵（冻干）后,分别在相应时间取血,经处理后使用UPLC-MS/MS测定,采用Waters ACQUITY UPLC BEH C18（2.1 mm×100 mm,1.7μm）色谱柱,流动相为乙腈-水（含0.1%甲酸）,梯度洗脱。质谱采用电喷雾电离源（ESI）,多反应监测模式（MRM）,分析注射用清开灵（冻干）中5种有效成分在正常和急性肝损伤模型大鼠体内的处置差异。结果:（1）与模型组比较,注射用清开灵（冻干）能显着降低小鼠血清中AST、ALT活性（P<0.001）、TNF-α、IL-1β、IL-6含量（P<0.01或P<0.001）,显着提高肝组织中SOD活性,显着降低MDA、NO及NOS水平（P<0.01或P<0.001）;（2）黄芩苷、栀子苷、胆酸、猪去氧胆酸和绿原酸的线性范围分别为1.06260μg·mL-1、0.1640μg·mL-1、0.57140μg·mL-1、0.98240μg·mL-1和0.0820μg·mL-1（r≥0.99）。5种待测化合物的回收率均在70%以上。验证方法成功应用于ip给予注射用清开灵（冻干）后,大鼠血浆中5种待测化合物的含量测定,进一步拟合得到模型组和正常组大鼠的药代动力学参数如下:黄芩苷的Tmax为0.21±0.06 h和0.14±0.04 h,Cmax为96.94±8.68μg·mL-1和100.77±13.42μg·mL-1,t1/2超过4.0 h和3.0 h,AUC为178.42±32.26μg·h·mL-1和124.54±19.09μg·h·mL-1;栀子苷的Tmax分别为0.16±0.03 h和0.16±0.06 h,Cmax分别为11.48±2.19μg·mL-1和12.24±2.31μg·mL-1,t1/2分别为0.71±0.12 h和0.65±0.57 h,AUC为10.17±1.35μg·h·mL-1和10.88±3.61μg·h·mL-1;胆酸Tmax分别为0.12±0.04 h和0.08±0.012 h,Cmax分别为105.24±10.52μg·mL-1和86.91±8.39μg·mL-1,t1/2分别为1.08±0.56 h和0.22±0.04 h,AUC为73.54±11.00μg·h·mL-1和32.66±3.67μg·h·mL-1;猪去氧胆酸的Tmax分别为0.21±0.07 h和0.17±0.05 h,Cmax分别为158.38±22.28μg·mL-1和197.32±28.22μg·mL-1,t1/2分别为1.22±0.44 h和0.19±0.06 h,AUC为108.84±14.64μg·h·mL-1和81.19±13.78μg·h·mL-1;绿原酸Tmax分别为0.17±0.09 h和0.18±0.03 h,Cmax分别为9.54±3.26μg·mL-1和8.17±0.65μg·mL-1,t1/2为0.76±0.67 h和0.50±0.22 h,AUC为8.08±4.69μg·h·mL-1和6.45±2.45μg·h·mL-1。结论:注射用清开灵（冻干）对CCl4诱导的急性肝损伤小鼠具有显着的保护作用,其保肝作用机制可能与抗氧化和抑制炎症反应有关;肝损伤模型组大鼠与正常组大鼠比较,黄芩苷和胆酸的吸收延缓、清除减慢,差异具有统计学意义（P<0.05）;猪去氧胆酸的吸收减弱,消除减慢,差异具有统计学意义（P<0.01）;栀子苷和绿原酸在CCl4致肝损伤模型大鼠体内的药动学特征无显着性差异。
孔德昭[7]（2019）在《小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索》文中提出目的:1.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）分别干预慢性乙型肝炎的获益和风险,为临床决策者提供临床决策依据。2.评估中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎的临床研究的方法学质量,为中医药未来临床试验研究指明方向。3.以中药复方小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例,构建评估中医临床证据体的可视化工具-三维误差证据矩阵,通过系统误差、随机误差、设计误差三个维度全面评估中医临床证据体的质量,补充常用的证据质量评估方法对设计误差重视不足的缺陷,从系统误差、随机误差、设计误差三个维度提出中医临床研究设计改进建议,提高中医临床研究质量,促进中医疗法的临床实施。资料与方法:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价检索全球范围内运用针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎的临床研究,构建Cochrane系统综述分析符合纳入标准的临床研究以评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的获益和风险。运用试验序贯分析（TSA）探索要获得“充分证据”所需要的样本量大小（IS）,并对获得的证据进行统计显着性检验和无效性检验,以判断是否需要进行更多的临床试验以进一步提供证据,指明未来临床研究方向。通过GRADE分级评估所获得证据质量的确定性,为临床决策制定提供依据。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析以小柴胡汤和针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）干预慢性乙型肝炎为例,评估获得的临床证据体（Evidence body）的质量。通过系统误差（Systematic error）、随机误差（Random error）和设计误差（Design error）评估获得证据的内部真实性和外部真实性。运用证据等级水平对临床证据的系统误差风险大小进行排序,运用‘Risk of bias tool’评估临床证据的具体系统误差。运用标准误（Standard Error）评估临床证据的随机误差风险大小。根据“结局指标”的重要性对临床证据的设计误差风险大小进行分级,并对影响临床证据的设计误差的其他因素进行描述性统计分析。最终从系统误差、随机误差、设计误差三个纬度构建可视化“三维误差证据矩阵”（error matrix）,将获得的临床证据按照这三个纬度进行等级排序,提出临床证据质量改进方法及建议。结果:1.中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了10项临床随机对照试验（RCT）共随机分配926例参与者。所有纳入研究均比较小柴胡汤联合常规疗法对照常规疗法。纳入的研究包含传统小柴胡汤及小柴胡汤加减方,疗程为3-8个月左右。其中有一项研究纳入合并肺结核的人群,有一项研究纳入合并肝硬化人群,其余研究只纳入患有慢性乙肝人群。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.43,95%CI[0.02,11.98];I2=69%;P=0.62;纳入两项研究;240例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗与常规治疗相比,小柴胡汤可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.62,95%CI[0.45,0.85];I2=0%;P=0.003;纳入三项研究;222例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.72,95%CI[0.50,1.02];I2=38%;P=0.003;纳入两项研究;160例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件恶心的发生率（RR=5,95%CI[0.24,102.53];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件恶心及呕吐的发生率（RR=2,95%CI[0.19,21.18];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及失眠的发生率（RR=0.11,95%CI[0.01,2.03];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件头晕及乏力的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件口干及口苦的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件腹胀及嗳气的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=1,95%CI[0.06,15.44];P>0.05;仅纳入一项研究）。各不同小柴胡汤组成、疗程、剂型、剂量的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清ALT水平（MD=-18.94,95%CI[-29.42,-8.45];I2=97%;P=0.0004;纳入七项研究;633例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,小柴胡汤联合常规治疗组与常规治疗组相比,小柴胡汤可降低参与者血清AST水平（MD=-22.75,95%CI[-44.64,-0.85];I2=99%;P=0.04;纳入六项研究;867例参与者;证据确定性极低）。10项研究中有两项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,47项研究由于无法获得必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。2.针灸疗法干预慢性乙型肝炎的循证评价我们纳入了8项临床随机对照试验共随机分配552例参与者。所有纳入研究均比较针灸疗法（包括手针、电针、激光针刺、灸法、药物穴位注射、药物贴敷、穴位按压）联合常规疗法对照常规疗法,有两项试验研究穴位注射疗法,三项试验研究穴位贴敷疗法,两项试验研究手针疗法,一项试验研究艾灸疗法。有7项研究只纳入患有慢性乙肝人群,有一项研究纳入合并肺结核人群,纳入研究的疗程范围为14天-12个月。所有纳入研究均被评价为高风险偏倚研究,并且所有结局指标的证据的确定性均极低。没有一项研究对全因死亡率、严重不良事、健康相关生存质量、乙肝相关死亡率、或乙肝相关并发症这些结局指标进行评估和报告。对于非严重不良事件发生率（综合报告）这一结局指标,针灸疗法组与对照组相比较,干预效应差异无统计学意义（RR=0.67,95%CI[0.43,1.06];I2=0%;P=0.09;纳入3项研究;203例参与者;证据确定性极低）。对于HBV-DNA阳性检测率这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗与常规治疗组相比,针灸疗法可降低HBV-DNA阳性人群比例（RR=0.45,95%CI[0.27,0.74];仅纳入一项研究;58例参与者;证据确定性极低）。对于HBeAg阳性检测率改变这一结局指标,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比,干预效应差异无统计学意义（RR=0.64,95%CI[0.11,3.68];I2=98%;P=0.61;纳入两项研究;158例参与者;证据确定性极低）。对于分开报告的非严重不良事件的发生率,针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,干预效应差异无统计学意义:不良事件乏力的发生率（RR=0.67,95%CI[0.12,3.78];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件食欲不振的发生率（RR=0.60,95%CI[0.15,2.34];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件胁肋疼痛的发生率（RR=0.67,95%CI[0.26,1.70];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件心动过缓的发生率（RR=2.81,95%CI[0.12,66.17];P>0.05;仅纳入一项研究）;不良事件血常规显着异常的发生率（RR=0.62,95%CI[0.30,1.29];P>0.05;仅纳入一项研究）。针灸疗法联合常规治疗组与常规治疗组相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率（RR=4.5,95%CI[1.04,19.54];P<0.05;仅纳入一项研究）。各不同针灸疗法、疗程、诊断标准、参与者合并疾病的亚组分析结果无统计学差异（P>0.05）。对于参与者血清ALT水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清ALT水平（MD=-21.35,95%CI[-33.60,-9.09];I2=81%;P=0.0006;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。对于参与者血清AST水平这一结局指标,针灸联合常规治疗组与常规治疗组相比,针灸可降低参与者血清AST水平（MD=-18.31,95%CI[-35.44,-1.18];I2=94%;P=0.04;纳入四项研究;275例参与者;证据确定性极低）。8项研究中有三项研究接受了政府或者医院的学术资金资助,其余研究未报告资助资金来源。此外,79项研究由于缺少必要的方法学信息,不符合本研究的纳入标准而没有纳入本研究中。3.三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析我们以小柴胡汤和针灸疗法分别干预慢性乙型肝炎为例构建临床证据体质量评估工具-三维误差证据矩阵。共有两项meta分析、52项随机对照试验研究小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。17%（9/54）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,2%（1/54）的证据报告了严重不良事件,20%（11/54）的证据报告了非严重不良事件,72%（39/54）的证据仅报告替代结局指标,43%（23/54）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,57%（31/54）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,19%（10/54）的证据报告小柴胡汤的化裁组成,0%的证据可被评估为实用性研究,4%（2/54）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的meta分析研究。共有两项meta分析,77项临床随机对照试验以及两项病例系列报告研究针灸疗法干预慢性乙型肝炎的疗效。由于存在高风险的系统误差和设计误差,和小风险的随机误差,两项评估针灸疗法干预慢性乙型肝炎的meta分析被评为低质量研究,并且均不属于系统综述。22%（18/81）的证据表现为高风险的随机误差。100%的证据表现为高风险的系统误差。对于设计误差,没有研究报告全因死亡率,1%（1/81）的证据既报告了全因死亡率又报告了乙肝相关并发症,19%（15/81）的证据报告的严重不良事件,36%（29/81）的证据报告了非严重不良事件,12%（10/81）的证据报告了健康相关生存质量,7%（6/81）报告了乙肝相关并发症。58%（47/81）的证据清楚定义了诊断标准、纳入标准和排除标准,44%（36/81）的证据清楚报告了联合干预措施的实施方案,9%（3/33）报告了针灸疗法的个体化裁,0%的证据报告了医疗措施实施者的资格标准,0%的研究可被评估为优效性研究或实用性研究,4%（3/81）的证据采用多中心试验设计。位于证据矩阵最西北角的证据代表了目前所获得的最高质量证据,为一项低质量的RCT研究。结论:1.获得的小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法可降低HBV-DNA阳性检测率,降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明小柴胡汤联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,并且纳入的研究其确定性较低,未达到所需样本量,因此结论尚不能确证。2.获得的针灸疗法（穴位注射、中药贴敷、手针、艾灸疗法）干预慢性乙型肝炎的证据缺少对于全因死亡率、健康相关生存质量、严重不良事件、乙肝相关死亡率、乙肝相关发病率这些结局指标的评估和报告。通过评价低质量的证据,我们发现手针疗法联合常规治疗对比常规治疗可降低HBV-DNA阳性检测率,手针、艾灸、穴位贴敷联合常规治疗对比常规治疗可降低参与者血清ALT、AST水平,但对于非严重不良事件和HBeAg阳性检测率改变这两个结局指标,目前尚不能表明针灸疗法联合常规疗法对比单用常规疗法具有显着有效性。针灸疗法联合常规治疗与常规治疗相比较,可能增加不良事件腹胀的发生率。但由于检索到的研究具有高风险偏倚,HBV-DNA阳性检测率、参与者血清ALT、AST水平是未经证实的替代结局指标,且未达到所需样本量,纳入的研究其确定性较低,因此关于针灸疗法对慢性乙型肝炎的有益性结论尚不能确证。而对于针灸疗法增加慢性乙型肝炎患者腹胀事件的风险,同样由于只有一项研究能够提供数据,未达到所需样本量,且纳入的研究其确定性较低,其结论同样不能确证。3.纳入的小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的研究均具有高风险偏倚,研究质量均很低。未来的研究应该对于研究人群的诊断标准以及合并疾病进行更严格清晰的限定,并且应针对不同的合并疾病进行分层随机;应设计更长随访期的临床随机对照试验;应设计更多针对以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验,并应设计临床随机对照试验以验证替代结局指标与以患者为中心的结局指标的关系。对于小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应针对不同的小柴胡汤方剂组成、不同的剂量以及不同的疗程进行试验设计;更多设计对比小柴胡汤与安慰剂干预慢性乙型肝炎的临床试验。对于针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床随机对照试验:应设计如激光针刺等更多疗法,或者多种疗法联合应用干预慢性乙型肝炎的研究;更多设计针刺疗法对比假针刺疗法的临床试验。4.由于高质量的系统综述是证据体中证据等级最高者,我们建议在临床实践中,实施任何干预措施前,先从高质量的系统综述中获得各种误差最小化、质量最高的证据,并且在进行系统综述时运用试验序贯分析以及GRADE分级以辅助评价证据体的质量。5.运用本研究建立的可视化“三维误差证据矩阵”发现目前小柴胡汤和针灸疗法干预慢性乙型肝炎的临床证据在系统误差、随机误差、设计误差三个方面存在较严重问题。我们提出提高中医临床证据质量的相关建议:在未来的临床随机对照试验设计中应对导致高风险系统误差的试验要素（如随机化、盲法、随机分配隐藏、不完整的结局指标、选择性报告）进行严谨的设计、实施和报告;应设计足够样本量以及多样性参与者的随机对照试验,以减少随机误差;应更多设计以患者为中心的结局指标（如死亡率、严重不良事件、健康相关生存质量等）的临床试验;应在研究设计阶段即明确疾病的诊断标准、参与者纳入标准及排除标准,并详细报告;应设计实施多中心临床试验,尽可能的进行实效性及优效性研究;针对中医辨证论治的特色,对于中医药疗法的临床研究,应当在试验设计和实施阶段清楚定义个体化裁的细节,并制定医疗干预措施实施者的资格标准。6.“三维误差证据矩阵”可应用于中医临床研究的证据体质量的可视化及证据评估,与目前常用的偏倚评估工具“Risk of bias tool”以及Grade分级标准既相互支撑,又可弥补后两者对于设计误差具体影响因素评估的不足。
连雅君[8]（2018）在《清开灵对胆汁淤积性肝炎大鼠证候干预及肝损伤机制的研究》文中研究表明目的课题通过大鼠胆总管结扎术（CBDL）复制胆汁淤积性肝炎重症模型,观察该法诱导的胆汁淤积性肝炎大鼠造成的肝损伤特点,通过对药物疗效作用机理研究,结合体征观察与现代指标检测,探讨清开灵注射液对胆汁淤积性肝炎大鼠肝损伤的保护作用,对相应证候的干预作用,及抗炎、抗内质网应激相关途径的影响。方法（1）雄性SD大鼠,SPF级,35只,体质量250-270g,应用手术方式制备CBDL模型,手术方法为游离胆总管并双重结扎后于节间切断,随机分为4组,分别为空白对照组（空白组）,CBDL模型组（模型组）,以上两组给予等体积生理盐水,熊去氧胆酸UDCA阳性治疗组（UDCA组）,造模同时以78mg/kg剂量灌胃给药,清开灵注射液治疗组（清开灵组）,造模同时以3mL/kg剂量腹腔注射给药,两周干预时间。干预给药同时对胆汁淤积型肝炎大鼠各组进行两周证候观察,分别采集基本体征信息并记录（有则记1,无则记0）;进行每周一次基本体重、饮水量、饮食量、基础体温、耳微血流的采集;取材前对舌象,爪象进行采集。（2）对实验过程中采集望诊信息表运用聚类分析法、决策树算法对模型特征进行归纳,对采集到的大鼠舌象、爪象进行RGB数字量化图像分析统计处理。（3）对大鼠肝脏组织进行HE染色、Masson染色、TUNEL凋亡染色相关病理检测。（4）对大鼠肝组织进行羟脯氨酸含量（Hyp）、肝脏指数的测定。（5）对大鼠血清指标AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）、GGT（Y谷氨酰转肽酶）、TBIL（总胆红素）、DBIL（直接胆红素）、IBIL（间接胆红素）进行检测。（6）采用酶联免疫吸附分析法（Elisa）检测大鼠血清、大鼠肝脏组织匀浆上清液中的炎症因子 TNF-α、IL-6、IL-1β、NLRP3。（7）以蛋白质印迹法（Western blot）检测大鼠肝脏组织中GRP78、Caspase-12、NLRP3、SLC10A1等指标,检测清开灵注射液通过调控内质网应激及抑制炎症反应起到治疗作用。结果（1）胆汁淤积性肝炎大鼠与正常组大鼠相比,其肝脏功能指标ALT、AST、GGT明显升高（P<0.001）,清开灵组大鼠血清中ALT,AST,GGT的指标偏低（p<0.05）;模型组大鼠肝脏指数升高（P<0.001）,清开灵组大鼠肝脏指数降低（P<0.001）;肝脏中羟脯氨酸含量升高（P<0.05）,清开灵组大鼠肝脏中羟脯氨酸含量降低,（P<0.01）;HE染色结果显示清开灵组大鼠纤维间隔内胆小管增生,细胞间质轻微水肿伴炎性细胞浸润,肝细胞排列疏松紊乱;MASSON染色提示清开灵组汇管区及纤维间隔内胆小管增生处胶原纤维蓝增多,但未完全分割肝脏实质细胞,未形成明显纤维桥接。（2）模型组胆汁淤积性肝炎大鼠与正常组大鼠血清相比TNF-α、IL-6含量增高（P<0.001）;肝脏组织中的TNF-α、IL-6、IL-1β、NLRP3含量明显比正常组含量增多（P<0.01）;清开灵组大鼠肝脏组织中的TNF-α、IL-6、IL-Iβ、NLRP3含量明显比模型组大鼠含量降低（P<0.05）;清开灵组大鼠血清中的TNF-α、IL-6、IL-1β含量降低（P<0.05）;模型组大鼠与正常组大鼠相比GRP78、Caspase-12、NLRP3、SLC10A1指标蛋白相对表达量增加（P<0.001）。清开灵组大鼠肝脏组织中的GRP78、Caspase-12、NLRP3、SLC10A1指标蛋白相对表达量降低（P<0.01）;凋亡染色结果提示清开灵组肝脏组织中凋亡细胞量介于模型组与UDCA治疗组之间。（3）体征采集结合量化指标观察到胆汁淤积性肝炎大鼠表现为身热,口渴不甚,烦躁,鼻衄,多怒撕咬,小便色深黄,舌质偏红等症状;与正常组大鼠相比,模型组体重减轻（P<0.001）;与正常组大鼠相比,模型组大鼠基础体温偏高（P<0.05）,清开灵组比模型组体温降低（P<0.00）;模型组大鼠的耳廓微血流流速增高,清开灵组比模型组耳廓微血流流速降低（P<0.05）;模型组大鼠比正常组大鼠舌象R/（R+G+B）值明显偏高（P<0.001）,清开灵组大鼠比模型组大鼠舌像Red值偏低（P<0.01）;模型组大鼠爪象比正常组R/（R+G+B）值明显偏高（P<0.001）,清开灵组比正常组Red值偏低（P<0.01）,模型组大鼠的血流变全血粘度低切、中切、高切均比正常组的全血粘度数值偏高（P<0.05）,清开灵组比正常组的全血流粘度中切、高切均偏低（p<0.05）;模型组体征特征为消瘦、多怒撕咬、步态不稳、毛少光泽、毛枯黄、眼神暗淡无神、耳色红、鼻孔血痕、唇色暗红、小便色黄、量少、爪色红。结论（1）CBDL手术模型可以较好的模拟胆汁淤积性肝炎肝损伤疾病特点,清开灵注射液可以较好保护胆汁淤积性肝炎造成的肝损伤,但对胆汁淤积性肝炎的肝纤维化进程可能无法逆转。（2）胆汁淤积性肝炎损伤后引起了机体的炎症反应,可能同时诱导了内质网应激反应;清开灵注射液可以通过抗炎途径、抗内质网应激途径治疗CBDL诱导的胆汁淤积性肝炎,一定程度上可以抑制钠依赖性胆汁酸盐地吸收而缓解胆汁淤积的进程。（3）胆汁淤积性肝炎重症模型,运用体征采集结合多种量化指标验证法,结果发现CBDL胆汁淤积性肝炎大鼠符合热毒血瘀证的特点,清开灵注射液对该证候有干预作用。
吴嘉瑞,蔺梦娟,刘鑫馗[9]（2018）在《基于网络药理学的清开灵注射液作用机制研究》文中研究表明目的:基于网络药理学,探讨清开灵注射液的功效物质基础和配伍机制。方法:通过数据库检索获得清开灵注射液中8个药物的化学成分、作用靶点及相关疾病等信息,构建"药物-成分-靶标-疾病"网络,进行网络拓扑学分析,确定网络关键节点或关键模块,再进行基因本体（gene ontology,GO）功能富集分析、基于京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）的通路富集分析,分析其基因集合的主要功能,多层次、多角度探讨清开灵注射液的作用机制。结果:"药物-成分-靶标-疾病"网络包含8个药物,116种活性成分,相应靶标1 271个,相关疾病929种。关键靶点涉及前列腺素内过氧化物合酶2、热休克蛋白86和前列腺素内过氧化物合酶1等,关键疾病涉及各类肿瘤、心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病、精神分裂症和炎症等。GO富集主要在化学刺激响应、信号传递和代谢过程等生物学过程方面,KEGG通路主要富集在环磷腺苷信号通路、环磷鸟苷-蛋白激酶G信号通路、各类氨基酸代谢通路、癌症通路和乙型肝炎通路等;模块分析所得6个模块中基因的GO富集主要在心率调控、心肌收缩调控等生物学过程中,KEGG通路主要富集在心肌细胞肾上腺素信号通路、环磷鸟苷-蛋白激酶G信号通路等;29个具有血-脑脊液屏障通透性的化合物分子的基因GO富集主要在胆固醇代谢过程、胆固醇体内平衡等生物学过程中,KEGG通路主要富集在过氧化物酶体增殖剂激活受体信号通路、各类氨基酸的合成通路及尼古丁成瘾通路等。结论:本研究结果初步验证了清开灵注射液的基本药理作用及其机制,并为进一步深入揭示其作用机制奠定了良好基础。
蔡小辉,刘晓玲,陈锦珊[10]（2017）在《中药制剂治疗黄疸型肝炎的研究进展》文中研究表明黄疸型肝炎的病因为湿热蕴藉于肝胆,使肝失疏泄、气机不畅、胆汁外溢,传统的中医药在治疗黄疸型肝炎方面具有独特的优势。本文按传统和现代剂型分类介绍了近年来治疗黄疸型肝炎中药制剂的研究进展,根据中药配伍"君臣佐使"理论进行了组方分析,并探讨了今后研究的方向和重点。
二、清开灵注射液治疗急性乙型肝炎69例（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、清开灵注射液治疗急性乙型肝炎69例（论文提纲范文）
（2）2015版《中国药典》含海洋中药成方制剂抗病毒的研究进展（论文提纲范文）
| 1《中国药典》具有抗病毒作用的含海洋中药成方制剂基本情况分析 |
| 2《中国药典》14种含海洋中药成方制剂抗病毒类型分析 |
| 3 含海洋中药的复方制剂抗病毒研究 |
| 3.1 含珍珠的复方制剂 |
| 3.1.1 安宫牛黄丸 |
| 3.1.2 安脑丸 |
| 3.1.3 马应龙八宝眼膏 |
| 3.1.4 马应龙麝香痔疮膏 |
| 3.1.5 梅花点舌丹 |
| 3.1.6 小儿化毒散 |
| 3.1.7 新雪颗粒 |
| 3.1.8 新癀片 |
| 4 含珍珠母的复方制剂 |
| 4.1 牛黄清感胶囊 |
| 4.2 清开灵 |
| 4.3 清开灵胶囊 |
| 5 含珊瑚和珍珠的复方制剂—二十五味松石丸 |
| 6 含牡蛎复方制剂—乌鸡白凤丸 |
| 7 含石决明的复方制剂—黄连羊肝丸 |
| 8 小结 |
（3）中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 中西药联用临床安全性评价研究现状 |
| 参考文献 |
| 综述二 中药注射剂不良反应主要临床特征及相关机制 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分 中西药联用临床安全性信息评价 |
| (一) 中药独家品种说明书关于中西药联用临床安全性信息评价 |
| 1. 资料与方法 |
| 2. 研究结果 |
| (二) 中药注射剂说明书关于中西药联用临床安全性信息评价 |
| 1. 资料与方法 |
| 2. 研究结果 |
| (三) 中西药联用临床安全性信息问题分析 |
| 1. 信息缺失,针对性研究不足 |
| 2. 现有方法不能满足实际需求 |
| 第二部分 中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索建立 |
| (一) 中西药联用临床安全性评价方法的构建思路 |
| 1. 西药-西药联用临床安全性评价 |
| 2. 不良反应外象表现与内在机制关联 |
| 3. 临床特征与靶点机制关联 |
| 4. 建立中西药联用临床安全性评价的特征与靶点关联模式 |
| (二) “征靶关联法”的提出 |
| (三) “征靶关联法”的构成要素 |
| 1. 临床联用不良反应严重程度影响因素识别(风险识别) |
| 2. 构建临床中西药联用安全信息多元证据体(特征提取) |
| 3. 临床特征-靶点对应分析(征靶关联) |
| 4. 实验验证 |
| (四) “征靶关联法”的主要特点 |
| 1. 多来源真实世界数据总结临床特征 |
| 2. 基于作用靶点角度分析内在机制 |
| 3. 临床特征与靶点机制形成关联 |
| (五) “征靶关联法”的实施基础 |
| 1. 全面高质量的数据来源 |
| 2. 多学科团队的技术共融 |
| 第三部分 “征靶关联法”应用实例 |
| (一) 喜炎平与其他药品联用影响不良反应严重程度的因素识别及分析 |
| 1. 研究目的 |
| 2. 研究方法 |
| 3. 研究结果 |
| 4. 小结 |
| (二) 构建喜炎平-利巴韦林联用临床安全性信息多元证据体 |
| 1. 医院集中监测研究证据 |
| 2. 个案报告证据 |
| 3. 随机对照试验证据 |
| 4. 自发呈报系统证据 |
| 5. 喜炎平-利巴韦林联用多元证据体及可能机制分析 |
| 6. 小结 |
| (三) 喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的特征-靶点关联对比分析 |
| 1. 喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹靶点检索与筛选 |
| 2. 基于功能注释进行喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的关联对比分析 |
| 3. 基于通路富集进行喜炎平-利巴韦林联用调控皮疹的关联对比分析 |
| 4. 小结 |
| (四) 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)实验及机制探索 |
| 1. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)实验 |
| 2. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)细胞因子表达 |
| 3. 喜炎平-利巴韦林联用引发类过敏反应(皮疹)靶点mRNA表达 |
| 4. 小结 |
| 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（4）清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语表 |
| 文献综述 |
| 综述一 清开灵注射液上市后安全性研究进展 |
| 综述二 药品不良反应数据挖掘方法研究进展 |
| 前言 |
| 第一部分 基于医院集中监测的清开灵注射液不良反应特点分析 |
| 1 研究目的 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 监测对象与样本量 |
| 2.2 伦理审查与注册 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.4 数据处理 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 清开灵注射液监测病例一般情况 |
| 3.2 清开灵注射液发生不良反应的发生率 |
| 3.3 清开灵注射液发生不良反应的特征分布情况 |
| 3.4 清开灵注射液发生不良反应患者既往史、既往ADR分布 |
| 3.5 清开灵注射液发生不良反应患者诊断情况分布 |
| 3.6 清开灵注射液发生不良反应患者用药情况分布 |
| 3.7 清开灵注射液发生不良反应患者合并用药情况分布 |
| 第二部分 运用巢式病例对照研究清开灵注射液不良反应发生的影响因素 |
| 1 研究目的 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 资料来源 |
| 2.2 分组方法 |
| 2.3 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 巢式病例对照人群不良反应描述性分析 |
| 3.2 条件Logistic回归分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素 |
| 3.3 基于随机森林模型分析影响清开灵注射液ADR发生的风险因素 |
| 第三部分 讨论 |
| 1 清开灵注射液发生不良反应特点 |
| 2 清开灵注射液发生不良反应的危险因素 |
| 结论 |
| 创新点与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附录 |
（5）丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征与机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 参考文献 |
| 第一章 文献研究 |
| 第一节 中药注射剂与抗菌药物的临床联合应用现状 |
| 一、清热解毒类中药注射剂与抗菌药物临床联合用药现状 |
| 二、活血化瘀类中药注射剂与抗菌药物临床联合用药现状 |
| 参考文献 |
| 第二节 丹红注射液及头孢菌素的药物相互作用文献研究 |
| 一、丹红注射液的药物相互作用研究进展 |
| 二、头孢菌素类抗菌药的药物相互作用研究进展 |
| 参考文献 |
| 第二章 基于临床数据挖掘的丹红注射液联合用药规律分析 |
| 第一节 基于临床数据挖掘的丹红注射液联合用药关联规则分析 |
| 一、基于临床数据挖掘丹红注射液联合用药规律分析 |
| 参考文献 |
| 第二节 基于临床数据挖掘的丹红注射液与抗菌药物的联合用药规律分析 |
| 一、基于临床数据挖掘的丹红注射液与抗菌药联合用药关联规则分析 |
| 二、基于不良反应/事件报告的丹红注射液与抗菌药联合用药分析 |
| 参考文献 |
| 第三章 基于药动学的丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征与机制研究 |
| 第一节 丹红注射液与头孢曲松联合用药对药物动力学的影响 |
| 一、单次联合用药对药物动力学过程的影响 |
| 二、多次联合用药对药物动力学过程的影响 |
| 三、单次和多次联合用药对老年大鼠体内头孢曲松药物动力学过程的影响 |
| 参考文献 |
| 第二节 基于药物分布的丹红注射液与头孢曲松药动学相互作用研究 |
| 一、平衡透析法测定丹红注射液中主要酚酸类成分的人血浆蛋白结合率 |
| 二、头孢曲松与丹红注射液主要酚酸类成分竞争性结合人血清白蛋白研究 |
| 参考文献 |
| 第三节 基于药物排泄的丹红注射液与头孢曲松药动学相互作用研究 |
| 一、联合用药对头孢曲松尿液和胆汁排泄的影响 |
| 二、联合用药对头孢曲松肾小球滤过和肾小管重吸收的影响 |
| 三、联合用药对头孢曲松肾小管分泌的影响 |
| 四、联合用药对丹红注射液中酚酸类成分尿液排泄的影响 |
| 参考文献 |
| 第四章 基于药效学的丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征研究 |
| 第一节 丹红注射液与头孢曲松联合用药对抗菌作用的影响 |
| 一、丹红注射液抗菌作用筛选 |
| 二、丹红注射液与头孢类联用对临床MRSA体外联合药敏研究 |
| 参考文献 |
| 第二节 丹红注射液与头孢曲松联合用药对活血化瘀和抗炎作用的影响 |
| 一、联合用药对成年大鼠活血化瘀和抗炎作用的影响 |
| 二、联合用药对老年大鼠活血化瘀和抗炎作用的影响 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 博士在读期间取得的学术成果 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（6）注射用清开灵（冻干）对CCl4致急性肝损伤的药效学及药动学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 引言 |
| 1 材料 |
| 第一章 注射用清开灵(冻干)对CCl_4致急性肝损伤的药效学研究 |
| 1 方法 |
| 2 结果 |
| 3 结论和讨论 |
| 第二章 注射用清开灵(冻干)中5种成分血药浓度测定方法学的考察 |
| 1 方法 |
| 2 结果 |
| 3 结论和讨论 |
| 第三章 注射用清开灵(冻干)对CCl_4致急性肝损伤的药动学研究 |
| 1 方法 |
| 2 结果 |
| 3 结论和讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 作者简历 |
| 致谢 |
| 学位论文数据集 |
（7）小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 前言 |
| 论文一 中药复方小柴胡汤干预慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文二 针灸疗法治疗慢性乙型肝炎的循证评价 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 论文三 三维误差证据矩阵在中医临床证据评价中应用的探索分析 |
| 资料与方法 |
| 研究结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 附表 |
| 综述一 高级别循证医学证据的评价与综合的重要性和方法学进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 证据评价的工具现状及研制新的多维质量评价工具的必要性 |
| 参考文献 |
| 个人简介 |
| 在学期间科研成绩 |
| 致谢 |
（8）清开灵对胆汁淤积性肝炎大鼠证候干预及肝损伤机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 基于数据挖掘探讨中医药治疗胆汁淤积性肝炎临床用药规律 |
| 参考文献 |
| 综述二 清开灵注射液治疗淤胆型肝炎及其炎症、内质网应激相关途径研究 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 实验研究 |
| 实验一 清开灵注射液对胆汁淤积性肝炎大鼠肝损伤的保护作用 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 实验二 清开灵对CBDL胆汁淤积性肝炎大鼠证侯干预研究 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 实验三 清开灵注射液通过抗炎、抗内质网应激途径治疗CBDL胆汁淤积性肝炎大鼠 |
| 1 材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结语 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（9）基于网络药理学的清开灵注射液作用机制研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 药物分子信息的收集和活性分子的筛选 |
| 1.2 分子互作靶标和疾病信息的收集 |
| 1.3 靶标相应基因的获取 |
| 1.4 网络构建与网络分析 |
| 1.5 基因本体 (gene ontology, GO) 分类富集分析 |
| 1.6 KEGG通路富集分析 |
| 1.7 关键模块的识别与模块分析 |
| 1.8 具有BBB通透性的分子的作用机制分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 化学成分分子信息分析 |
| 2.2“药物-成分-靶标-疾病”网络分析 |
| 2.3 GO分类富集分析 |
| 2.4 KEGG通路富集分析 |
| 2.5 模块识别与模块分析 |
| 2.6 具有BBB通透性的分子的作用机制分析 |
| 3 讨论 |
（10）中药制剂治疗黄疸型肝炎的研究进展（论文提纲范文）
| 1 传统中药制剂 |
| 1.1 汤剂 |
| 1.2 丸剂 |
| 1.3 散剂 |
| 1.4 丹剂 |
| 2 现代中药制剂 |
| 2.1 片剂 |
| 2.2 颗粒剂 |
| 2.3 注射剂 |
| 2.4 透皮贴剂 |
| 3 讨论 |
四、清开灵注射液治疗急性乙型肝炎69例（论文参考文献）
- [1]基于网络药理学与分子对接技术对清开灵干预病毒性感冒的作用机制研究[J]. 蔡孟成,刘益群,俞超芹,金永生. 药学实践杂志, 2021(03)
- [2]2015版《中国药典》含海洋中药成方制剂抗病毒的研究进展[J]. 陈玫伶,郝二伟,侯小涛,杜正彩,李聪,邓家刚. 世界科学技术-中医药现代化, 2020(08)
- [3]中西药联用临床安全性评价“征靶关联法”的探索及验证[D]. 郑蕊. 北京中医药大学, 2020(04)
- [4]清开灵注射液医院集中监测不良反应影响因素研究[D]. 吉萌萌. 中国中医科学院, 2020(01)
- [5]丹红注射液与头孢曲松药物相互作用特征与机制研究[D]. 张倩. 南京中医药大学, 2019(08)
- [6]注射用清开灵（冻干）对CCl4致急性肝损伤的药效学及药动学研究[D]. 姚文丽. 贵州医科大学, 2019(07)
- [7]小柴胡汤及针灸干预慢性乙型肝炎的循证评价与证据质量可视化工具的应用探索[D]. 孔德昭. 辽宁中医药大学, 2019(01)
- [8]清开灵对胆汁淤积性肝炎大鼠证候干预及肝损伤机制的研究[D]. 连雅君. 北京中医药大学, 2018(08)
- [9]基于网络药理学的清开灵注射液作用机制研究[J]. 吴嘉瑞,蔺梦娟,刘鑫馗. 中国医院用药评价与分析, 2018(01)
- [10]中药制剂治疗黄疸型肝炎的研究进展[J]. 蔡小辉,刘晓玲,陈锦珊. 中南药学, 2017(10)