一、幽门螺杆菌感染根治失败的处理（论文文献综述）
陈瑶,袁宏勋,叶晖,张学智,刘宇[1]（2021）在《基于倾向得分匹配的幽门螺杆菌根治失败患者中医证型及舌象分布研究》文中进行了进一步梳理目的:探讨幽门螺杆菌（H.pylori）感染根治失败的影响因素及失败患者中医证型及舌象分布规律。方法:采用前瞻性流行病学研究方法,以是否首治成功为标准分为成功组、失败组;采用倾向得分匹配法,以性别、年龄、疾病种类、家族史为自变量,首治成功为因变量,建立logistic回归模型,以1∶1的比例进行匹配,并比较匹配后2组中医证型及舌象分布情况。结果:共纳入患者546例,失败组158例,成功组（匹配前）386例,2例退出,2组患者年龄、性别、疾病种类分布均有差异。失败组女性多于男性,以40～60岁的中老年人多见,溃疡病患者占比减少,慢性萎缩性胃炎患者占比增加,2组共158对匹配成功。失败组寒热错杂证比例（53%）>脾胃虚弱证（32%）>脾胃湿热证（15%）,证型与成功组（匹配后）比较差异有统计学意义（χ2=34.9,P=0.000）;失败组红舌（红+绛红）占比69%,腻苔（白腻+黄腻）占比61%,白苔（薄白+白腻）占比79%,2组舌质分布差异无统计学意义（χ2=3.119,P=0.538）,舌苔分布差异有统计学意义（χ2=47.9,P=0.000）。结论:性别、年龄、疾病种类也是影响H.pylori根除率的因素,H.pylori感染根治失败患者以寒热错杂证及脾胃虚弱证多见,舌象以红舌、白苔、腻苔多见,与首治成功患者中医证型及舌象分布有差异。
樊彦卿[2]（2021）在《幽门螺杆菌根除失败的相关因素分析》文中研究说明目的:研究患者性别、年龄、体重指数（Body Mass Index,BMI）、职业、文化程度、家庭住址、吸烟、饮酒、胃肠道疾病、糖尿病及依从性对幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H.Pylori）根除率的影响。方法:选取2019年6月至2020年12月就诊于我院消化内科门诊的经电子胃镜检查且胃黏膜活检或者13C尿素呼气试验(13C-UreaBreath Test,13C-UBT)证实H.Pylori阳性,同时行电子胃镜检查提示慢性胃炎或者消化性溃疡（胃溃疡或十二指肠溃疡,复合性溃疡者除外）的270例患者,年龄在18～75岁之间。通过调查问卷的形式在试验开始时记录患者的姓名、性别、年龄、体重指数（Body Mass Index,BMI）、职业、家庭住址、文化程度、吸烟及饮酒情况、合并胃肠道疾病、合并糖尿病情况等信息及联系方式。给予统一的含铋剂的四联根除方案（雷贝拉唑钠肠溶胶囊+枸橼酸铋钾片+阿莫西林胶囊+克拉霉素分散片）,治疗疗程为14天。疗程结束后通过电话回访的形式记录患者依从性、吸烟、饮酒情况及不良反应发生情况,停药后4～6周复查13C尿素呼气试验,再次通过电话回访的形式记录病人的复查结果。依据13C-UBT检查结果进行分组,复查结果阴性者纳入H.Pylori根除成功组,阳性者则为根除失败组。对研究的相关因素进行单因素分析,组间比较有统计学差异的单因素,进一步行多因素Logistic回归分析。结果:本研究共纳入270例患者。其中4例失访,2例患者治疗后未复查13C尿素呼气试验,排除资料不完整者后剩余264例;其中201例幽门螺杆菌根除成功,63例根除失败,幽门螺杆菌的根除率为76.14%。单因素分析提示吸烟、糖尿病、BMI及依从性的组间比较差异有统计学意义;多因素Logistic回归分析结果显示:吸烟（OR7.394,95%CI 1.483～36.855,P=0.015）、合并糖尿病（OR 2.707,95%CI 1.049～6.989,P=0.040）及BMI≥25Kg/m2（OR 6.100,95%CI1.257～29.611,P=0.025）是H.pylori根除失败的独立危险因素。依从性好（OR 0.261,95%CI 0.106～0.641,P=0.003）是H.pylori根除成功的保护性因素。结论:1.本研究结果显示幽门螺杆菌的根除率为76.14%;2.性别、年龄、职业、文化程度、家庭住址、饮酒及胃肠道疾病对幽门螺杆菌根除率无明显影响;3.吸烟、糖尿病及BMI≥25Kg/m2是幽门螺杆菌根除失败的独立危险因素;依从性好是幽门螺杆菌根除成功的保护性因素。
丁辛[3]（2021）在《连朴饮加减方治疗克拉霉素耐药幽门螺杆菌相关性胃炎的研究》文中进行了进一步梳理目的1研究幽门螺杆菌病原微生物学特征、致病机制及相关学说,分析幽门螺杆菌感染与中医脾胃湿热证之间的关系,诠释王氏连朴饮治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的作用机制。2研究连朴饮加减方对克拉霉素耐药性幽门螺杆菌的体外抑制效应,与六种常用抗生素进行比较。3研究连朴饮加减方对克拉霉素耐药性幽门螺杆菌幽门螺杆菌相关性胃炎小鼠在体重、小肠长度、血清TNF-α、IL-6浓度、胃粘膜Warthin-Starry银染色上的影响,与抗生素四联疗法进行对比,探讨连朴饮加减方在上述指标上的改善机制。4研究连朴饮加减方对克拉霉素耐药性幽门螺杆菌相关性胃炎小鼠在胆囊胆汁酸代谢上的影响,与抗生素四联疗法进行对比,探讨连朴饮加减方在胆汁酸代谢上的改善机制。5研究连朴饮加减方对克拉霉素耐药性幽门螺杆菌相关性胃炎小鼠在盲肠内容物肠道菌群上的影响,与抗生素四联疗法进行对比,探讨连朴饮加减方在肠道菌群上的改善机制。方法1幽门螺杆菌与王氏连朴饮的相关研究分析汇总幽门螺杆菌的中西医研究成果,研究幽门螺杆菌在流行病学、形态学、菌体动力、生物化学、体内分布、致病机制、致病机理学说上的特征,从病原微生物自身特征及宿主免疫反应两方面阐发幽门螺杆菌感染与中医脾胃湿热证的密切关系,诠释王氏连朴饮治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的合理性。2实验研究采集2019年11月至2020年9月在湖北省中医院光谷院区消化内镜中心就诊的患者4名,入选者须经13C-尿素呼气试验或14C-尿素呼气试验检查阳性;胃镜检查符合慢性胃炎表现;符合中医脾胃湿热证诊断标准。对采集的胃粘膜进行幽门螺杆菌的鉴定及培养。培养至对数期后,调整为浓度0.5*109的菌液,制备血平板。以纸片扩散法对六种抗生素和连朴饮加减方进行药敏实验,重复3次,记录平均直径。SPF级6周龄Balb/c小鼠90只,均为雄性,随机分为5组:生理盐水组（SL组）、病理模型组（BL组）、连朴饮加减方组（ZY组）、抗生素四联治疗组（XY组）、联合治疗组（ZX组）。适应性饲养6天后,除生理盐水组（SL组）外,每组小鼠以5×109CFU/ml克拉霉素耐药菌液0.2ml隔日灌胃2次,共19天。每间隔2天记录一次体重。最后一次灌胃结束后,常规饲养3天,每组随机选取两只小鼠检测,以胃组织尿素酶实验阳性和胃粘膜Warthin-Starry银染色幽门螺杆菌定植为造模成功的标志。造模成功后,各组干预14天,生理盐水组（SL组）和病理模型组（BL组）以生理盐水0.3ml/天灌胃;连朴饮加减方组（ZY组）以0.5g/ml连朴饮加减方0.3ml/天灌胃;抗生素四联治疗组（XY组）以四联药物（阿莫西林、左氧氟沙星、埃索美拉唑、枸橼酸铋钾）的生理盐水溶液0.3ml/天灌胃;联合治疗组（ZX组）以含抗生素四联药物的连朴饮加减方溶液0.3ml/天灌胃。给药干预结束后3天,处死各组小鼠,测量小肠段长度;固定胃组织行Warthin-Starry银染色;眶窦取血分离血清以Elisa法检测IL-6、TNF-α浓度。取下完整胆囊,以液氮速冻后-80℃冻存,以液相色谱质谱联用技术对胆囊胆汁酸进行定量。取盲肠内容物,以16S r RNA测序技术检测肠道菌群。结果1幽门螺杆菌与王氏连朴饮的相关研究幽门螺杆菌菌体为螺旋形、单极鞭毛结构,具有高效的尿素分解能力,这些特性使其可以在胃粘膜上皮增殖。幽门螺杆菌对定植环境要求苛刻,其主要致病机理是免疫损伤,致癌效应与多次组织修复中出现基因复制错误有关。在胃粘膜微观辩证和患者整体症状上,幽门螺杆菌感染与中医脾胃湿热证本质研究具有高度的一致性,中医药在改善微环境,免疫调节上具有显着的优势,以王氏连朴饮治疗幽门螺杆菌相关性胃炎效果显着。在原方基础上,连朴饮加减方增加了抑菌和改善胃粘膜的药物,可以从病原微生物自身特征和宿主免疫反应两方面治疗幽门螺杆菌相关性胃炎。课题组前期研究表明连朴饮加减方在网络药理学上符合减轻炎症的潜在通路,能促进胃肠动力、提升胃泌素水平,具有治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的作用机制。2实验研究2.1基因检测显示本实验选取的幽门螺杆菌临床株对克拉霉素、呋喃唑酮耐药基因发生了突变。在纸片扩散法的药敏试验中,克拉霉素、四环素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮、左氧氟沙星的抑菌圈直径分别为9mm、12mm、4mm、18mm、20mm、23mm,本实验选取的幽门螺杆菌临床株对克拉霉素、四环素、甲硝唑耐药。浓度为0.5g/ml的连朴饮加减方抑菌圈直径为17.78±1.64mm。2.2抗生素四联组（XY组）在胃小凹结构中可见圆球状幽门螺杆菌聚集;连朴饮加减方组（ZY组）黏液中散在少量杆状幽门螺杆菌。与生理盐水组（SL组）比较,病理模型组（BL组）小鼠血清IL-6、TNF-α浓度显着升高（P<0.05）。与病理模型组（BL组）比较,连朴饮加减方组（ZY组）小鼠血清TNF-α浓度显着降低（P<0.05）,抗生素四联治疗组（XY组）小鼠血清IL-6、TNF-α浓度显着降低（P<0.05）,连朴饮加减方联合四联治疗组（ZX组）小鼠血清IL-6、TNF-α浓度无统计学差异。结果提示,以克拉霉素耐药幽门螺杆菌灌胃造模导致小鼠血清IL-6、TNF-α浓度显着升高,连朴饮加减方干预14天可降低小鼠血清TNF-α浓度,减轻炎症。2.3在43种胆汁酸中,存在组间差异的13种胆汁酸为CUCA、αMCA、βMCA、λMCA、ωMCA、CA、ACA、7-keto DCA、TCDCA、TDCA、THDCA、TLCA、GUDCA。与生理盐水组（SL组）相比,抗生素四联治疗组（XY组）有TCDCA、TDCA、THDCA、TLCA、GUDCA共五种胆汁酸存在显着统计学差异,连朴饮加减方组（ZY组）仅THDCA一种胆汁酸存在显着统计学差异。2.4感染了克拉霉素耐药性幽门螺杆菌后,小鼠肠道菌群丰度显着下降（P<0.05）,连朴饮加减方组（ZY组）在菌种和含量上生理盐水组（SL组）相似度最高;抗生素四联治疗组（XY组）菌群丰度明显下降,且样本离散性最大;联合治疗组（ZX组）居于两者之间。结论1王氏连朴饮具有治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的作用机制。2在体外实验中,连朴饮加减方对克拉霉素耐药幽门螺杆菌有抑杀效应,与阿莫西林的抗菌效应接近。3在小鼠体内,连朴饮加减方对克拉霉素耐药幽门螺杆菌有较好的抑杀效果;与抗生素四联疗法相比,不出现球形变耐药现象。4与抗生素四联疗法相比,连朴饮加减方在维持胆汁酸生理稳态上具有优势。5与抗生素四联疗法相比,连朴饮加减方在维持肠道物种多样性多样性上具有优势。6连朴饮加减方对克拉霉素耐药幽门螺杆菌相关性胃炎疗效显着,与抗生素四联疗法相比,不出现球形变耐药现象;并在维持胆汁酸代谢稳态和维持肠道物种多样性上有显着优势。
吴茜[4]（2021）在《Hp感染相关胃病中医寒热证候分布特点及中西医结合治疗后疗效评价的研究》文中指出研究背景:幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）感染是最常见的感染性疾病之一,疗程为14天的四联疗法（2种抗生素+1种PPI+1种铋剂）是目前国内外推荐的主要幽门螺杆菌根除方案。该方案治疗根除Hp虽根除成功率较高,但仍面临肠道菌群紊乱、Hp耐药率高等问题。2018年《全国中西医整合治疗幽门螺杆菌相关“病-证”共识》发布,提倡中医药个体化辨证论治,从寒热辨证方面,将Hp感染相关疾病常见辨证分为脾胃湿热证、脾胃虚弱（寒）证、寒热错杂证。在临床治疗中,应用四联疗法根除Hp的基础上,针对寒热证型的Hp根除率或症状改善差异,可应用必要的中药或中成药,这可能为临床治疗中,进一步提高Hp根除率及缓解患者症状提供新的思路。研究目的:本研究通过分析收集Hp感染人群的病历资料,统计分析感染人群的寒热证型分布特点,进一步探讨不同中医证候的Hp根除情况,包括各证型组间Hp根除率有无差异、各证型组内经Hp根除治疗前后的症状改善情况、各证型组内中西医结合治疗与单纯西药治疗的疗效比较等。方法:本研究为横断面研究,选取2020年8月1日-2020年12月30日就诊于首都医科大学附属北京中医医院消化中心13C呼气检测室的患者,根据Hp的诊断标准、纳入标准、排除标准,经患者知情同意,采集Hp感染临床病例200例。包括Hp感染患者一般资料、Hp根除前病史采集表、Hp根除前证候评价量表、Hp根除后症状评价量表、Hp根除后疗效评价量表等。将数据双份录入EXCEL及SPSS25.0软件,利用统计学方法进行统计分析。研究结果:1.一般资料本研究纳入的200例Hp感染患者中,男性92例,女性108例;年龄以青年人群居多,占比60.5%;患者学历以本科为主,占比44.5%;职业以商业、服务业为主,占比28.5%;多数（54.0%）患者为第1次检测幽门螺杆菌。2.患者证候情况Hp感染的寒热相关证候主要分为三类,其中寒热错杂证71例,占比36.5%;脾胃湿热证患者68例,占比34.0%;脾胃虚寒证患者59例占比29.5%。症状方面以上腹胀、口苦、身体困重、上腹痛、口干等最为常见。3.证候与根除率的相关性（1）回收124份根除信息,110例患者Hp根除成功,占比88.7%,14例患者Hp根除失败,占比11.3%。（2）脾胃湿热组、脾胃虚寒组、寒热错杂组根除率分别为90.0%、89.3%、87.0%,三组根除率无统计学差异（P>0.05）。4.证型与疗效评价（1）Hp根除成功组总有效率为67.2%,Hp根除失败组总有效率为28.6%,Hp根除成功组症状改善率较Hp根除失败组高,P=0.004（<0.05）,两组间具有统计学差异,说明在根除Hp前后患者症状可得到改善。（2）证型方面,脾胃湿热组改善率（79.6%）>寒热错杂组改善率（64.1%）>脾胃虚弱（寒）组改善率（50%）,P=0.040具有统计学差异。5.中西医结合治疗Hp感染疗效评价中成药或中药汤剂联合西药根除Hp后,患者症状改善率达到71.4%,而单纯西药治疗组患者的改善率为63.7%,差异不具有统计学意义（P>0.05）。结论:1.基于寒热辨证,Hp感染患者临床最常见的证型为寒热错杂证,其次为脾胃湿热证,脾胃虚弱（寒）证患者相对较少。2.寒热错杂证、脾胃湿热证、脾胃虚弱（寒）证患者在Hp根除率方面无明显差异,但在症状改善方面,脾胃湿热患者根除Hp的获益将大于脾胃虚寒证患者。
刘典族[5]（2021）在《铋剂四联疗法初治Hp感染患者的临床观察及Meta分析》文中认为[目的]对初次治疗幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）感染的患者应用铋剂四联疗法（Bismuth quadruple therapy,BQT）进行根治,观察临床症状缓解情况、不良反应发生率以及Hp根除率;系统性评价BQT在Hp初次治疗中的疗效,为临床Hp阳性患者初次治疗方案选择提供依据。[方法]本研究分为两部分。第一部分,按入选标准选取2018年11月至2019年12月在昆明医科大学附属甘美医院门诊就诊患者,经13C-尿素呼气试验（13C-urea breath test,13C-UBT）或 14C-尿素呼气实验（14C-urea breath test,14C-UBT）诊断为Hp感染,有意愿且既往未接受过根除治疗的患者。入选后予BQT（泮托拉唑肠溶胶囊40mg+枸椽酸铋钾胶囊220mg+阿莫西林胶囊1g+克拉霉素片0.5g）治疗,每种药物服用2次/天,连续服用14天,如实记录症状缓解情况、是否有不良反应,若有不良反应记录具体的不良反应,停药后4-8周复查13C-UBT或14C-UBT;同时,治疗过程中或结束时,以及停药后4-8周对患者进行门诊和/或电话随访的方式观察患者临床症状缓解情况,是否按计划服药,治疗过程中有无不良反应,并记录患者所复查的尿素呼气实验（Urea breath test,UBT）结果。对纳入研究的病例进行意向治疗（intention-to-treat,ITT）分析和符合方案数据（per-protocol,PP）分析[1],得出本治疗方案的Hp根除率,观察临床疗效。第二部分,按入选标准检索2000年01月至2020年12月PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CBM、CNKI、Wan Fang、VIP 数据库的文献,收集中国范围内对初次根治Hp患者应用10天或14天BQT的随机对照实验（Randomized Controlled Trial,RCT）,对纳入的文献应用Cochrane风险偏倚评估工具进行质量评估,提取纳入RCT各组受试者基本资料,然后采用Revman5.3软件计算BQT组及对照组的Hp根治率,计算两组根除率的相对危险度（relative risk,RR）及95%可信区间（95%confidence interval,95%CI）、绘制漏斗图,最后对漏斗图行发表偏倚评价。[结果]第一部分,筛选出符合纳入及排除的受试者共145人,其中113人有症状。治疗过程中9人自行停药（包括不耐受药物不良反应停药5人,因个人原因停药4人）,治疗结束后14人未按时复查UBT,5人失访,治疗结束后4-8周共117人完成了整个治疗方案并复查UBT。应用统计学方法分析出症状有效缓解率为87.6%（99/113）,不良反应发生率为9.7%（14/145）,主要的不良反应为口苦占4.1%,所有不良反应均在停药后逐渐消失,依从性为84.1%（122/145）。共有108人Hp根除成功,按ITT和PP分析得到Hp的根除率分别为 74.5%（108/145）和 92.3%（108/117）。第二部分,按入选标准筛选8篇文献被纳入本次Meta分析,共1335例患者,实验组667例,对照组668例,其中有6篇为中度偏倚风险,2篇文献为高度偏倚风险,由于各研究之间存在明显的异质性,故使用随机效应模型进行Meta分析,BQT组与对照组Hp根除率差异无统计学意义[RR=1.00,95%CI（0.94,1.07）,P=0.95]。两组Hp根除率的PP分析分别为91.5%与91.2%,对PP分析计算出的根除率通过Meta分析结果示两组差异也无统计学意义[RR=1.00,95%CI（0.94,1.07）,P=0.97]。[结论]145例Hp阳性的患者接受BQT初次治疗14天,症状有效缓解率87.6%,不良反应发生率为9.7%,依从性为84.1%,Hp根除率92.3%。患者临床症状得到有效缓解,且发生的不良反应少、依从性好、根除率高,可被临床接受,因此该方案可以作为初治Hp感染患者经验性治疗的首选方案之一。通过对初次根治Hp患者应用BQT方案的研究的根除率进行Meta分析,结果显示BQT组的根除率为91.5%较对照组高,P=0.97>0.05。由于本研究符合纳入和排除标准的文献数量少,样本量少,各研究间异质性强,且纳入文献6篇为中度偏倚风险,2篇文献为高度偏倚风险,可能是导致此次Meta分析得出两组根除率差异没有统计学意义的原因,因此本Meta分析结果具有局限性,还有待多中心、大样本的高质RCT研究予以证实。
黄根[6]（2021）在《消化性溃疡的临床特点及变化趋势 ——2012-2020年住院患者的大样本统计分析》文中提出背景与目的:消化性溃疡（PU）是人类常见病和多发病,是最为常见的慢性消化道疾病之一。PU常反复发作,给患者身心带来痛苦,影响生活质量,加重经济负担,还可并发溃疡出血、穿孔及幽门梗阻,严重时可危及患者生命。近年来有关PU的临床诊疗取得了长足进步,内窥镜的广泛应用使PU更易得到确诊,质子泵抑制剂（PPI）的问世使PU近期疗效良好,幽门螺杆菌（Hp）的根除可一定程度减少复发,但并没有彻底改变PU的临床状况,发病率仍高,复发及并发出血和穿孔仍常见。因此,为了更为有效地控制PU,仍有必要深入研究PU在内镜、PPI、Hp时代的发生发展规律。为此,本研究将对过去8年来PU住院患者的各项临床资料进行系统性回顾性分析,总结其临床特点及变化趋势,为更为有效地诊治PU提供科学依据。方法:1、研究对象:2012年3月至2020年2月南昌大学第三附属医院住院治疗的PU患者,包括胃溃疡（GU）、十二指肠溃疡（DU）、复合性溃疡（CU）,伴有或不伴有并发症（溃疡出血、幽门梗阻或溃疡穿孔）。根据入院前后2周内胃镜检查结果或外科手术确定诊断。2、资料收集:从病案室中检索上述期间主要诊断为PU的患者,并收集病历首页的信息。根据诊断标准、入选标准和排除标准,筛选合格的研究对象,调取病历并收集患者的临床资料,包括临床症状、病因和诱因、并发症、胃镜资料等。所有资料保存到Excel表,并进行数据清洗和编码。3、研究内容:（1）临床特点分析:将PU患者按不同指标分组,比较组间临床特点的差异,包括人口学特点、临床症状与体征、病因和诱因、并发症、内镜下溃疡特点、治疗方法。（2）卫生经济学相关分析:统计分析PU患者入院时间的分布规律、住院天数的影响因素、多次住院患者的临床特点。（3）变化趋势分析:按年度统计PU患者的上述各种临床特点、入院时间、住院天数等,比较年度间差异,观察和分析变化趋势。4.统计学处理:计量资料采用平均数±标准差（Mean±SD）的形式表示,两组间差异性比较采用t检验,三组及以上组间差异性比较采用单因素方差分析。计数资料采用率表示,组间差异性比较采用卡方检验。单组数据是否随机分布采用游程检验。P<0.05为差异具有统计学意义。用SPSS 22.0软件完成上述统计学分析。结果:共检索到2993例PU患者,其中合格的PU患者纳入2266例分析,年龄10～93岁,平均51.6±16.7岁,其中男性1615例,女性651例,胃溃疡689例,十二指肠溃疡1447例,复合性溃疡130例。具体统计分析结果如下:1、消化性溃疡住院患者的人口学特征:20岁以上的患者随着年龄增长,数量逐渐增多,50～60岁达到高峰,然后逐渐减少;20岁以上的十二指肠溃疡患者迅速增多,而胃溃疡患者在40岁以上才迅速增多,但两者达峰年龄一致;男性多于女性,越年轻男女比例越大（P<0.001）;女性患者与男性患者相同,十二指肠溃疡和胃溃疡的达峰年龄无差别。2、消化性溃疡住院患者的临床表现:上腹痛、纳差、恶心、呕吐等症状较反酸、嗳气、烧心等症状更常见,除纳差症状外,其余症状的阳性率均<50%,各症状在胃溃疡、十二指肠溃疡和复合性溃疡间的阳性率多无明显差异;有32.6%的女性患者有节律性上腹痛,且显着多于男性;不同年龄段间临床症状有一定差异;上腹压痛的阳性率为47.5%。3、消化性溃疡住院患者的病因和诱因:幽门螺杆菌（Hp）感染率74%,胃溃疡较十二指肠溃疡低10%（P<0.001）,随年龄增加Hp阳性率递减（P<0.05）,男女之间感染率无显着差异;GU患者的A、B型血阳性率分别为28.9%及26.0%,显着高于DU（P<0.001）,DU患者O型血阳性率为43.4%,显着多于GU（P<0.001）;服用NSAIDs是中老年患者的重要诱发因素,女性比例多于男性,而饮酒是中青年患者的重要诱因,男性比例多于女性。4、消化性溃疡住院患者的溃疡并发症:61.1%的患者因溃疡并发症而入院,以溃疡并发出血最多（占比45.8%）,其次为穿孔（占比10.7%）,DU所致并发症占比为71%;青年更易发生溃疡出血和穿孔,男性尤然（P<0.001）;溃疡穿孔患者Hp阳性率最高（81.8%）（P<0.05）;AB型血者并发症的发生率为69.3%,并发出血的发生率为54.3%,均高于其他血型（P<0.001）;服用NSAIDs者相较于其他诱因更易发生并发症。5、消化性溃疡住院患者的内镜下溃疡特点:内镜下溃疡部位以十二指肠和胃窦最常见（占77.7%）,主要呈类圆形（68.1%）,以长径1cm以下为主（71.3%）;胃底较易出现不规则溃疡,贲门较易出现线性和环状溃疡,十二指肠较易出现霜斑溃疡,胃体溃疡平均长径及面积分别为10.65±6.7mm、50.0（21.0,120.0）mm2,均大于其他部位溃疡（P<0.001）;中老年胃溃疡多见,中青年十二指肠溃疡多见（P<0.001）;中青年溃疡面积小于中老年（P<0.05）;女性溃疡小于男性（P<0.001）;Hp感染和血型与溃疡大小和形状无明显关系;长径在0.6～1.0cm的溃疡出血的发生率为58.1%,显着高于其他组,长径在1.6～2.0cm的溃疡穿孔的发生率最高。6、消化性溃疡住院治疗患者的主要治疗方法:主要治疗方法为单纯药物治疗（85.7%）,中老年人尤然;内镜下止血治疗为4.3%,老年患者多于其他年龄组（P<0.001）;溃疡穿孔绝大多数为外科修补,极少行胃大部切除术（P<0.001）;内镜下和外科治疗男性多于女性（P<0.001）。7、消化性溃疡住院患者的入院时间:入院高峰为冬春季（3月最高）,夏季为低谷（8月份最低）;不同月份和季节的入院例数在GU、DU和CU间、不同年龄段间和男女性间均无差异;溃疡出血夏季低于其他季节（P<0.05）,溃疡穿孔和幽门梗阻以春季最多见;夏季单纯药物治疗最常用,内镜下止血秋冬季多于其他季节（P<0.001）;春季开腹修补溃疡多于腹腔镜下修补。8、消化性溃疡住院患者的住院天数:患者年龄、某些临床表现（非节律性上腹痛、消化不良症状、上腹压痛）、溃疡大小、并发症的有无与住院时间显着相关（P<0.05）;胃溃疡患者住院时间长于十二指肠溃疡患者（P<0.001）。9、消化性溃疡多次住院患者的相关因素:患者多次住院主要与年龄大、出现并发症相关,与本研究调查的其他各项因素多无相关性。10、消化性溃疡住院患者的变化趋势:消化性溃疡患者住院例次呈逐年上升趋势,主要是冬季病例增长明显（P<0.001）;患者的年龄、性别构成比各年度间无差异;无节律性上腹痛、纳差、嗳气、上腹压痛的患者比例呈增加趋势（P<0.001）;幽门螺杆菌阴性病例呈明显增加趋势（P<0.001）;A、B型血患者比例呈增加趋势（P<0.001）;服用非甾体类消炎药患者比例呈明显增加趋势（P<0.001）;胃体、胃角、胃窦溃疡均呈上升趋势,十二指肠溃疡呈抛物线型变化趋势,复合性溃疡近期似大幅上升（P<0.001）;<20mm溃疡呈“双峰型”上升,而>20mm溃疡先升后降;非典型溃疡（线性、霜斑、环状溃疡）呈上升趋势（P<0.001）,而典型溃疡（类圆形、不规则形）变化不明显;有复合并发症的溃疡患者呈加速上升趋势,幽门梗阻呈上升趋势,溃疡出血有轻微上升趋势,而溃疡穿孔呈下降趋势（P<0.001）;住院天数1周以内者呈增多趋势,1～2周者呈双峰型增多趋势,而2周以上者呈先升后降趋势;多次住院患者呈较快的上升趋势,并稳定在一个较高水平。结论:1、消化性溃疡住院患者的溃疡亚型占比差异明显,十二指肠溃疡最多见,具有较明显的人口学特征,40～60岁患者最多,男性多于女性。2、消化性溃疡住院治疗患者的临床表现不典型且与年龄、性别相关,就单个症状而言约半数以上的患者没有症状,女性患者节律性上腹痛多于男性,不同年龄段间临床症状有一定差异;约半数患者有上腹压痛,尤其是胃溃疡患者和中青年患者。3、消化性溃疡住院患者的发病及并发症发生与幽门螺杆菌、血型、服用NSAIDs和饮酒相关,胃溃疡的Hp较十二指肠溃疡低10%,随年龄增加Hp阳性率递减,A、B型血者GU多于DU,O型血者则DU多于GU;服用NSAIDs是中老年患者的重要诱发因素,女性尤然,而饮酒是中青年患者的重要诱因,男性尤然。半数以上的患者因溃疡并发症而入院,以溃疡并发出血最多,主要由十二指肠溃疡所致,青年男性更易发生溃疡出血和穿孔,发生并发症者Hp感染率更高、AB型血占比更高、服用NSAIDs者更多。4、消化性溃疡住院患者的内镜下溃疡的部位、形状、大小与年龄、性别和并发症发生有一定关系,中老年胃溃疡多见,中青年十二指肠溃疡多见,中青年溃疡面积小于中老年,女性溃疡小于男性,溃疡出血多见于1cm以内溃疡,溃疡穿孔多见于1～2cm溃疡。5、消化性溃疡住院治疗患者的主要治疗方法为单纯药物治疗,少数出血患者接受内镜下治疗,穿孔患者一般行外科修补,极少行胃大部切除术,内镜下和外科治疗男性多于女性。6、消化性溃疡住院患者入院高峰为冬春季（3月最高）,夏季为低谷（8月份最低）,溃疡出血夏季低于其他季节,溃疡穿孔和幽门梗阻以春季最多见,内镜下止血秋冬季多于其他季节,春季开腹修补溃疡多于腹腔镜下修补。7、消化性溃疡住院患者年龄大、有某些临床表现（非节律性上腹痛、消化不良症状、上腹压痛）、溃疡大、发生并发症的住院时间更长,胃溃疡住院时间长于十二指肠溃疡。多次住院主要与年龄大、出现并发症相关。8、消化性溃疡患者住院例次呈逐年上升趋势,以冬季病例增长明显,幽门螺杆菌阴性、服用非甾体类消炎药患者比例呈明显增加趋势;胃溃疡均呈上升趋势,十二指肠溃疡呈抛物线型变化趋势:2cm以下溃疡呈“双峰型”上升,而大溃疡先升后降;非典型溃疡（线性、霜斑、环状溃疡）呈上升趋势;复合性并发症的溃疡患者呈加速上升趋势,幽门梗阻呈上升趋势,溃疡出血有轻微上升趋势,而溃疡穿孔呈下降趋势;住院天数1周以内者呈增多趋势;多次住院患者呈较快的上升趋势。
吴优[7]（2021）在《新型药敏检测及胃微生态调节在难治性幽门螺杆菌感染治疗中的作用研究》文中研究表明幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是引起消化道内外多种疾病的重要人类病原体。2015年的京都胃炎全球共识吹响了消灭Hp的进军号,随后,国内外共识指南根除Hp的治疗指征在不断扩大,我国第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告在2017年将“证实有Hp感染”作为治疗指征,美国休斯顿共识在2018年提出“所有Hp感染者都应治疗”,日本Hp感染共识在2019年指出“Hp感染是治疗的指征”。抗生素作为幽门螺杆菌治疗的主要成分被广泛应用于临床,但是随着抗生素相关耐药率的逐年增加,近年来患有难治性幽门螺杆菌的人数激增。现今临床上提出了多种补救治疗方案,根据药敏结果选择敏感抗生素是其中的治疗策略之一,多个指南指出:如果根据临床经验选择抗生素进行根除幽门螺杆菌失败,建议行药敏试验。但目前药敏培养技术仍然不够成熟,取样过程要求高,培养周期较长,临床上难以广泛开展,因此需探索新的药敏技术。基于此背景,本研究收集了就诊于本院消化内科难治性Hp感染的患者,取其胃黏膜进行Hp新型药敏培养,以探讨其临床应用价值。益生菌辅助治疗是目前Hp研究的热点,很多研究对其机制也有探讨,有临床研究提出适时的添加益生菌能使Hp感染后紊乱的肠道菌群得到恢复,减少了抗生素的副作用。越来越多的数据显示益生菌如乳酸杆菌和双歧杆菌有益于根除Hp,支持者认为益生菌拮抗Hp的作用可能是通过一系列直接或间接的相互作用来实现,包括分泌抗菌物质、竞争抑制、干扰黏附过程、增强黏膜屏障或调节免疫等方式。体内微生物菌群的平衡对保持人体健康有重要作用,肠道微生物群非常复杂,对益生菌作用的研究也主要集中于肠道菌群,相对于此,对胃内微生态的研究却很少,既往我们认为胃内极酸性环境几乎没有微生物的存在,益生菌对胃内微生态的影响更是少见报道。因此我们对难治性Hp感染患者预补充外源性乳酸杆菌,在分子水平上探究其可否抑制幽门螺杆菌在胃黏膜中定植以达到调整胃内微生态并且辅助根除幽门螺杆菌的作用。另外,据统计,89%胃癌的发生与Hp感染相关,中国作为胃癌的高负担国家,有必要推行“Screen and treat”策略,然而中国个别城市人群的报道显示Hp筛查率偏低,普通民众对Hp的认知防治情况尚不明确,也尚缺乏来自不同专业医生防治认知的报道。因此我们开展了中国医师和一般民众对幽门螺杆菌感染的知识,态度和实践的调查,对现状进行了展示,并尝试阐述民众筛查的影响因素及医生根除治疗的抗衡因素。第一部分新型药敏检测技术对难治性HP感染根除方案选择的价值目的:研究新型药敏检测技术对临床感染耐药Hp菌株培养的成功率及对根除率的影响;探讨新型药敏检测技术对难治性幽门螺杆菌感染患者的临床价值;根据结果评估上海地区多次Hp根除失败患者对常用抗生素（阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮）的耐药情况。方法:本研究选取2019年03月至2020年09月,就诊于上海市长海医院消化内科难治性幽门螺杆菌感染的患者,治疗前（第0天）对其行胃镜检查,取1块胃窦粘膜组织进行药敏培养,具体方法如下:将胃黏膜组织直接放进新型肉汤培养基（含马血清、布氏肉汤）中,置于环境温度为37℃,二氧化碳浓度为10%的培养箱中,培养时长为3-5天;待液体浑浊后,滴2滴尿素溶液和2滴酚红溶液至八排管孔内,加20μl菌液吹打混匀,观察颜色变化情况,若10分钟内液体由淡黄色变成红色或者紫罗兰色,则证明幽门螺杆菌培养成功,若10分钟内没有颜色变化,则培养结果为阴性。药敏鉴定:取10u L菌液接种至新型药敏测试板微孔中,微孔中包含:阿莫西林（0.5mg/L和1mg/L）、克拉霉素（0.5mg/L和1mg/L）、甲硝唑（4mg/L和8mg/L）、左氧氟沙星（0.5mg/L和1mg/L）、呋喃唑酮（0.5mg/L和1mg/L）,将药敏板放入培养箱中（设置培养条件为37℃,二氧化碳浓度为10%）培养3天后,用12孔排枪在每个微孔中加入50μl底物反应液,通常10分钟内即可辨别出微孔中的变色情况,如果液体颜色变蓝色,表明幽门螺杆菌正常生长,Hp对该抗生素具有耐药性;如果不变色,表明Hp对该抗生素敏感;如果低浓度孔变色,而高浓度孔未变色,则为中敏。治疗方法是根据药敏结果选择2种敏感抗生素,联合艾司奥美拉唑、枸橼酸铋钾四联方案口服治疗10天,然后停药1月后复查13C或14C呼气试验,统计药敏培养成功率、根除率、抗生素耐药情况,并分析不同性别、年龄与耐药率有无关联。结果:药敏培养共纳入51人,33人药敏培养成功,培养成功率64.7%,克拉霉素耐药率81.8%,左氧氟沙星耐药率78.8%,甲硝唑耐药率45.5%,阿莫西林耐药率33.3%,呋喃唑酮耐药率9%;上海地区Hp对抗生素单一耐药率12.1%,双重耐药率36.4%,多重耐药率48.5%;根除率按ITT分析和PP分析结果为87.9%和93.5%;不同性别、年龄对阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑和呋喃唑酮耐药率无统计学差异（P>0.05）。结论:新型药敏培养技术培养成功率为64.7%,上海地区对多种抗生素单一耐药率及双重耐药率均较高,根据药敏结果对难治性感染患者进行个体化治疗根除率高,具有可靠的临床应用价值。第二部分复方嗜酸乳杆菌片对难治性HP感染者胃微生态的影响目的:在分子水平探究益生菌是否可以调控Hp感染患者胃内微生态环境,并探讨是否可以达到辅助根除难治性幽门螺杆菌的作用。方法:本研究选取2019年3月至2020年01月,就诊于上海市长海医院消化内科,并且根除幽门螺杆菌失败至少2次的患者。在益生菌干预前（第0天）和干预后（第15天）分别胃镜下取胃窦黏膜2块,提取DNA,进行16s DNA高通量测序,以检测益生菌干预前后幽门螺杆菌感染患者胃内菌群多样性和丰度的变化,并统计益生菌干预前后患者临床症状的缓解率。结果:本试验共纳入41例患者,胃微生态测序结果如下:（1）Alpha多样性分析:乳酸杆菌干预前后胃内菌群丰富度和多样性指数包括observed species指数、chaol指数、PD whole tree指数、goods coverage指数、shannon指数、simpson指数无显着差异（P>0.05）,胃内菌群多样性和丰度没有发生改变;（2）Beta多样性分析:Uni Frac热图分析、Anosim分析、物种Adnois分析、物种MRPP分析、NMDS分析和PCOA分析等结果显示乳酸杆菌干预前后胃内菌群相似,没有明显分离,表明乳酸杆菌干预前后物种多样性无显着差异;（3）LEf Se分析:乳酸杆菌干预后属水平Dorea、Faecalibacterium、Corynebacterium,科水平Corynebacteracede相对丰度显着增加;（4）临床症状:益生菌干预后患者临床症状得到极大改善（P<0.001）。结论:乳酸杆菌预干预2周对胃内各菌群相对丰度及物种多样性影响较小,可能主要通过调节胃内某种特定菌群和肠道菌群发挥作用。第三部分我国公众幽门螺杆菌感染认知度的调查目的:本研究旨在对中国医师和公众对幽门螺杆菌感染的知识、态度和实践进行全国性调查,展示现状。方法:2019年1月至2月利用互联网调研平台定量调研方式,采取描述性统计方法,覆盖全国31个省市,城市、县城、农村所有居住地区展开针对中国医生及普通民众调查问卷,均包含对幽门螺旋杆菌（Hp）感染的知识、观念及实践的研究,普通民众问卷共计28个问题,医生问卷共计30个问题。使用SPSS 20.0进行数据分析。结果:共招募3211名普通民众和546位医生,公众问卷的回应率为12.4%,医生问卷的回应率为4.1%。普通民众对幽门螺杆菌感染性知识了解的总体正确率仅为16%,对幽门螺杆菌的危害和预防措施分别为35%和43.6%。医生对幽门螺杆菌知识的掌握（83.9%）高于其他人群,对于Hp传染途径及中国Hp感染现状了解欠佳（13.0%）,可能是由于最新的幽门螺杆菌相关共识反馈不佳（14.3%）。绝大多数普通民众（87.0%）和医生（82.2%）支持国家幽门螺杆菌筛查计划从而预防胃癌,且支持率与Hp知识水平相关。消化内科医生对Hp感染知识（25.3%vs10.5%,P<.001）以及相关共识（31.9%vs 10.8%,P<0.001）的掌握高于非消化内科医生,但是,对幽门螺杆菌的筛查支持率低于非消化内科医师（58.2%vs.84.2%,P<0.001）,其中可能与沉重的医疗负担（67.3%）有关。结论:中国民众对Hp知识的知晓率低,Hp筛查率低,在胃癌高发病率和高死亡省份更不理想,应加强对Hp知识的健康教育。全民对Hp筛查普遍持积极态度,有助于Hp筛查及根治工作的开展,可以进一步降低中国的胃癌疾病负担。中国各科医师对Hp知识掌握水平高,普遍支持Hp全民筛查,但消化科医生对Hp筛查支持率较低,可能与医疗资源不足有关,提示卫生部门应加强Hp筛查相关的资源投入。
肖颂驰[8]（2020）在《幽门螺杆菌感染不同根治方案在重庆地区的疗效研究》文中研究表明目的探讨重庆地区几种常用幽门螺杆菌根治方案的临床疗效优劣。方法回顾性分析2019年1月至2019年9月于重庆医科大学附属第一医院行抗Hp治疗患者的性别、年龄、用药史、基础疾病、抗Hp治疗方案及13C尿素呼气试验复查结果。将患者按所采用抗Hp治疗方案不同分为:CT-quad组[铋剂四联克拉霉素+替硝唑+标准剂量质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）]、AO-quad组（铋剂四联阿莫西林+奥硝唑+标准剂量PPI）、AL-quad组（铋剂四联阿莫西林+左氧氟沙星+标准剂量PPI）及AO-trip组（三联阿莫西林+奥硝唑+标准剂量PPI）。纳入标准包括:（1）患者年龄大于18岁,重庆市常住人口;（2）13C尿素呼气试验阳性并接受抗Hp治疗。排除标准包括:（1）病历资料不全;（2）治疗结束后半年内于我院复查13C尿素呼气试验;（3）治疗结束后未满28天即返院复查;（4）初治患者在开始根治前4月有抗生素使用史;（5）在复查前28天内有质子泵抑制剂（PPI）或铋剂使用史;（6）在复查前28天内有抗生素使用史。所有患者疗程均为14日,治疗结束28日后但不晚于半年返院随访。主要观察指标为各组根治率,复查13C尿素酶呼气试验阴性视作幽门螺杆菌根治成功。次要观察指标为年龄、性别及基础疾病等因素对根治率的影响,将患者按<40岁、40岁59岁及≥60岁分为三个亚组比较。运用SPSS 23.0进行统计分析。计量资料以中位数及四分位数（IQRs）表示,组间比较选用方差分析（ANOVA）。对计数资料以例数及百分比（%）表示,组间比较适当选用卡方检验或Fisher精确检验。采用Lowess平滑曲线探究各组患者年龄和根治率的关系。将存在临床意义或单因素Logistics回归中P值<0.2的变量带入多元Logistics回归分析,包括性别、年龄及合并疾病以寻找相关干扰因素,并比较各方案之间根治率差异。双侧P值<0.05视作差异具有统计学意义。结果1.患者基本资料及根治率:共1088例患者被纳入研究。其中621名患者为女性（57.1%）,年龄波动为48（36-57）岁。4组间性别、年龄及基础疾病差异无统计学意义（P>0.05）。总体根治率为64.2%（95%CI61.3%-66.9%）,其中CT-quad组为54.5%（95%CI 50.4%-58.6%）,AO-quad组为78.5%（95%CI 73.9%-83.1%）,AL-quad组为80.6%（95%CI 70.9%-90.3%）,AO-trip组为65.7%（95%CI 57.9%-73.6%）。2.根治失败危险因素:多因素Logistics回归显示AO-quad组中年龄≥60岁的患者根治失败风险较年龄<40岁的患者更高（OR 2.762,95%CI 1.214-6.282,P=0.015）,提示高龄可能是根治失败危险因素。其他因素如性别、基础疾病等对根治率影响不存在统计学意义。3.各组根治率比较:矫正年龄因素后AO-quad组根治率高于CT-quad组（78.5%vs 54.5%,OR 3.226,95CI%2.337-4.453,P<0.001）,高于AO-trip组（78.5%vs 65.7%,OR 1.972,95%CI 1.266-3.07,P=0.003）,其根治率略低于AL-quad组,但差异无统计学意义（78.5%vs 80.6%,P=0.743）。AL-quad组根治率高于CT-quad组（80.6%vs 54.5%,OR 3.623,95%CI 1.927-6.809,P<0.001）,高于AO-trip组（80.6%vs 65.7%,OR 2.214,95%CI 1.099-4.461,P=0.026）。AO-trip组根治率高于CT-quad组（65.7%vs 54.5%,OR 1.636,95%CI 1.113-2.405,P=0.012）。结论重庆地区不宜选用克拉霉素加替硝唑的根治方案,铋剂四联阿莫西林加奥硝唑或左氧氟沙星根治率均未达满意水平,两者根治率相近,左氧氟沙星亦继续作为补救治疗选择。年龄可能是根治失败的危险因素。
杨闪闪[9]（2020）在《清热化湿方联合三联疗法根除幽门螺杆菌感染的随机对照临床研究》文中研究指明幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,HP）是上消化道疾病的主要致病菌。目前西医治疗HP感染面临诸多困境,一方面是HP耐药性的增加导致根除率的下降,另一方面是HP治疗药物的不良反应影响患者的依从性。中药治疗HP是根据患者症状表现实施的个体化治疗,可以改变HP的生存环境,影响其黏附和定植,同时还能调整人体的内环境,提高自身抵抗力,并且可以发挥不宜耐药和调整菌群的优势,能够降低不良反应和HP复发率。近年来,众多学者从实验研究和临床应用角度探讨了 HP感染与脾胃湿热证的关系,发现两者之间联系密切,中医药和中西医结合治疗方面有较好疗效。本团队前期实验研究发现清热化湿方可明显改善HP感染小鼠的胃黏膜炎症,对HP标准菌株和耐药株均有体外抑菌的作用。研究目的以铋剂四联疗法为对照,观察清热化湿方联合三联疗法治疗HP感染（脾胃湿热证）患者的HP根除率、临床症状改善情况和不良反应,评价清热化湿方联合三联疗法治疗HP感染的安全性和有效性。研究方法选取2019年1月-2020年1月于北京大学第一医院消化科及中西医结合科就诊的HP感染（脾胃湿热证）患者,采用平行随机对照方法,纳入患者随机进入清热化湿观察组（艾司奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+清热化湿方）和铋剂四联对照组（艾司奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+枸橼酸铋钾）,用药均为14天。以HP根除率、临床症状改善情况为疗效指标,不良反应发生率为安全性指标,评价清热化湿方联合三联疗法方案的有效性和安全性。研究结果HP根除率:观察组和对照组HP根除率意向性治疗分析（ITT）分别为83.64%（46/55）和 83.64%（46/55）,符合方案集分析（PP）分别为 86.54%（45/52）和 87.23%（41/47）。差异均无统计学意义（P>0.05）。在症状评分方面,观察组和对照组治疗前后症状总积分比较,差异均有统计学意义（P<0.001）。组间比较,治疗前后（第6周）症状总积分差异有统计学意义（P<0.05）,观察组的总体疗效优于对照组。单项症状方面,观察组口苦口干、大便不畅、大便干燥、乏力、气短、尿黄较对照组治疗效果更好。在症状改善率方面,观察组患者总症状改善率（75.09%）高于对照组总症状改善率（64.90%）,在单个症状方面,观察组胃脘胀满、喛气反酸、口苦口干、恶心呕吐、干呕、大便不畅、大便干燥、气短、尿黄的症状改善率高于对照组。安全性方面:观察组和对照组不良反应发生率分别为5.45%（3/55）、17.36%（10/55）,差异有统计学意义（P<0.05）。研究结论对脾胃湿热证患者而言,清热化湿方联合三联疗法与铋剂四联疗法的HP根除率相当,在整体症状和部分症状的改善效果上清热化湿方联合三联疗法更有优势,不良反应也较铋剂四联少。清热化湿方联合三联疗法对HP的治疗切实有效,用药较为安全,对于铋剂不耐受或有铋剂禁忌证者尤为适宜。
王雪迪[10]（2020）在《荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案治疗老年Hp感染的临床观察》文中认为背景:幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是在1980年代初期由澳大利亚皇家珀斯医院的两名学者发现于胃炎及消化性溃疡患者的胃活检标本中。Hp与人体多种疾病息息相关,更是胃癌的独立致病因素。随着科学研究的深入,Hp的根除方案也在逐渐完善与发展。但是近年来由于抗生素的耐药性等原因,导致根除率有所下降,而老年群体在此方面问题尤为突出。由于Hp的感染率有随年龄增加的趋势,老年人群不仅感染率高,而且老年人由于抗生素使用较多、机体各项功能衰退等原因产生的抗生素耐药、不良反应的机率更高,以致于老年群体的根除率偏低。所以如何在保证用药安全的前提下提高老年群体的根除率是亟待解决的难题。导师结合前期多项临床观察,创造性的将荆花胃康胶丸替代一种抗生素,形成具有中医特色的荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案,不仅可以减少抗生素的种类,还能在保证用药安全的基础上提高根除率。因此,开展将此方案应用于老年群体的临床疗效研究,具有重要研究价值。目的:通过调查老年Hp感染群体的人口学资料、饮食习惯、个性特征以及中医证型与Hp感染的关系,深入了解老年人Hp感染的特征,为情志、饮食调理及中医辨证论治等方面防治Hp感染提供依据。通过荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案（简称“单一抗生素方案”）与标准四联方案对比,探讨该方案的疗效及安全性,从而为老年Hp感染患者提供安全、有效的治疗方案。方法:应用观察性疗效比较研究设计。将北京中医药大学东直门医院消化科门诊60岁以上的Hp感染患者作为研究对象,其中观察组33例,对照组27例,观察组采用雷贝拉唑钠肠溶胶囊+阿莫西林分散片+荆花胃康胶丸+胶体果胶铋胶囊的单一抗生素方案;对照组采用雷贝拉唑钠肠溶胶囊+阿莫西林分散片+克拉霉素分散片+胶体果胶铋胶囊的标准四联方案,疗程均为2周。通过问卷调查收集一般资料、治疗前的中医证型、治疗前及疗程后4-8周13C尿素呼气试验结果并记录症状积分和用药期间不良反应发生情况。结果:（1）60例老年Hp感染患者的中医证型分布以肝胃不和证最多,占36.7%,其次为脾胃湿热证,占33.3%,脾胃虚弱证、胃阴不足证及胃络瘀阻证各占15.0%、8.3%、6.7%;两组Hp感染根除率在不同证型的先后顺序均为:胃络瘀阻证和胃阴不足证最高,其次为肝胃不和证、脾胃虚弱证,脾胃湿热证的根除率均为最低,且观察组Hp根除率高于对照组。（2）60例老年Hp感染患者经过2周的根除治疗后,观察组Hp根除率为84.85%,对照组的根除率为81.48%。（3）两组方案对于老年Hp感染患者的症状均有明显改善,但观察组明显优于对照组,两组差异有统计学意义（P<0.05）。（4）荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案的Hp根除率与年龄、性别、婚姻、身高、体重、吸烟、饮酒、文化程度、分餐具、外出就餐、中医证型等均无明显关联（P>0.05）。（5）两组于治疗期间共发生4例不良反应事件,其中对照组3例,观察组1例,显示观察组的安全性优于对照组。结论:荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案不仅能够提高老年Hp感染患者的根除率,还能够有效改善临床症状,提高患者的依从性,较标准四联疗法更加安全,值得深入研究和推广应用。
二、幽门螺杆菌感染根治失败的处理（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、幽门螺杆菌感染根治失败的处理（论文提纲范文）
（1）基于倾向得分匹配的幽门螺杆菌根治失败患者中医证型及舌象分布研究（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 临床资料 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 研究方法 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般情况 |
| 2.2 2组匹配后证型分布对比 |
| 2.3 2组匹配后舌象分布比较 |
| 3 讨论 |
（2）幽门螺杆菌根除失败的相关因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩写 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 附表 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 影响幽门螺杆菌根除疗效相关因素的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）连朴饮加减方治疗克拉霉素耐药幽门螺杆菌相关性胃炎的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 Hp与王氏连朴饮的相关研究 |
| 1 Hp的流行病学特征 |
| 2 Hp的微生物学特征 |
| 2.1 Hp的形态学特征 |
| 2.2 Hp的菌体动力特征 |
| 2.3 Hp的生化特性 |
| 2.4 Hp的分布特征 |
| 3 Hp的致病机制研究 |
| 3.1 Hp的免疫损害 |
| 3.2 Hp的毒力因子 |
| 4 Hp的致病机理学说 |
| 4.1 漏屋顶(leking roof)假说 |
| 4.2 胃泌素(gastrin-link)假说 |
| 5 Hp与脾胃湿热证关系密切 |
| 6 Hp与王氏连朴饮的相关研究 |
| 6.1 连朴饮的方证研究 |
| 6.2 连朴饮加减方药味研究 |
| 6.3 连朴饮加减方前期研究基础 |
| 第二部分 连朴饮加减方对克拉霉素耐药幽门螺杆菌的体外抑菌作用研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 连朴饮加减方的组成与制备 |
| 2.2 实验仪器和设备 |
| 2.3 实验试剂 |
| 2.4 患者筛选 |
| 2.5 微生物实验耗材制备 |
| 2.6 克拉霉素耐药Hp的制备 |
| 2.7 耐药性幽门螺杆菌的冻存与复苏 |
| 3 结果 |
| 3.1 临床幽门螺杆菌培养结果 |
| 3.2 六种抗生素药敏结果 |
| 3.3 连朴饮加减方药敏结果 |
| 4 讨论 |
| 4.1 胃粘膜的选择 |
| 4.2 Hp的分离 |
| 4.3 Hp的鉴定 |
| 4.4 培养基的选择 |
| 4.5 培养环境的选择 |
| 4.6 用于筛选的抗生素 |
| 4.7 菌株的冻融与复苏 |
| 4.8 菌株的筛选 |
| 第三部分 连朴饮加减方对克拉霉素耐药HAG小鼠胃炎疗效的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 实验仪器和设备 |
| 2.3 实验试剂 |
| 2.4 造模克拉霉素耐药幽门螺杆菌菌液的制备 |
| 2.5 干预药物的制备 |
| 2.6 动物模型建立 |
| 2.7 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 小鼠一般情况 |
| 3.2 小鼠小肠长度对比 |
| 3.3 胃粘膜W-S银染色对比 |
| 3.4 血清IL-6、TNF-α浓度对比 |
| 4 讨论 |
| 4.1 造模方式 |
| 4.2 药物浓度的调整 |
| 4.3 Hp球形变解读 |
| 4.4 胃粘膜Warthin-Starry银染色结果 |
| 4.5 各组血清TNF-α、IL-6 浓度的解读 |
| 4.6 中药与抗生素联合治疗的思考 |
| 第四部分 连朴饮加减方对克拉霉素耐药性HAG小鼠胆汁酸代谢的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品与试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 数据分析与处理 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 总体胆汁酸差异对比 |
| 3.2 组间含量有统计学差异胆汁酸 |
| 4 讨论 |
| 4.1 胆汁酸的生理功能 |
| 4.2 胆汁酸与Hp的相关研究 |
| 4.3 Hp与“肝”的证素研究 |
| 第五部分 连朴饮加减方对克拉霉素耐药性HAG小鼠肠道菌群的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 药品与试剂 |
| 2.2 仪器与设备 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.4 数据处理过程和参数 |
| 2.5 统计学分析 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 肠道菌群多样性分析 |
| 3.2 门水平物种组成结构分析 |
| 3.3 组间属水平差异分析 |
| 3.4 LEfSe多级物种差异判别分析 |
| 3.5 Net Work分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 Hp与肠道菌群 |
| 4.2 Hp的不同治疗方式对肠道菌群的影响 |
| 全文讨论 |
| 1 连朴饮加减方疗效的综合评判 |
| 2 问题与展望 |
| 3 创新点 |
| 3.1 沟通临床和科研的造模方式 |
| 3.2 多组学分析全面反映中药的整体调节效应 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录一:综述 幽门螺杆菌相关性胃炎的中西医研究进展与面临的问题 |
| 参考文献 |
| 附录二 胆汁酸质谱MRM采集参数表 |
| 附录三 攻读博士学位期间取得的成果 |
| 致谢 |
（4）Hp感染相关胃病中医寒热证候分布特点及中西医结合治疗后疗效评价的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 文献综述 |
| 综述一 幽门螺杆菌感染的现代研究进展 |
| 参考文献 |
| 综述二 中医药治疗幽门螺杆菌感染研究进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二章 临床研究 |
| 第一节 研究内容 |
| 1.病例来源 |
| 2.纳入标准及排除标准 |
| 3.诊断标准 |
| 4.症状分级量化及评分标准 |
| 5.研究方法 |
| 6.疗效判断标准 |
| 第二节 研究结果 |
| 1.Hp感染患者的一般资料 |
| 2.Hp感染患者的中医证候分布情况 |
| 3.Hp根除结果及其根除方案的分布情况 |
| 4.Hp根除前后患者症状改善情况 |
| 第三节 讨论 |
| 1.Hp感染患者的基本情况 |
| 2.Hp感染的中医寒热证候学探讨 |
| 3.寒热不同证候的Hp根除率情况分析 |
| 4.不同证候的Hp感染的根除前后疗效评价 |
| 第四节 结论 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录1 |
| 在读期间主要研究成果 |
（5）铋剂四联疗法初治Hp感染患者的临床观察及Meta分析（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一部分 铋剂四联疗法初治Hp感染患者的临床观察 |
| 前言 |
| 对象与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 中国10天或14天铋剂四联方案初治Hp疗效的Meta分析 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 成人幽门螺杆菌补救治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获得的学术成果 |
| 致谢 |
（6）消化性溃疡的临床特点及变化趋势 ——2012-2020年住院患者的大样本统计分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 引言 |
| 1.1 消化性溃疡的流行病学 |
| 1.2 消化性溃疡的诊疗现状及存在的问题 |
| 第2章 消化性溃疡住院病例的临床特点 |
| 2.1 研究对象与方法 |
| 2.1.1 病例来源 |
| 2.1.2 诊断标准、纳入与排除标准 |
| 2.1.3 资料收集与处理 |
| 2.1.4 数据分析与统计方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 研究对象的入选过程 |
| 2.2.2 消化性溃疡住院患者的人口学分析结果 |
| 2.2.3 消化性溃疡住院患者的临床表现分析结果 |
| 2.2.4 消化性溃疡住院患者的病因及诱因分析结果 |
| 2.2.5 消化性溃疡住院患者的并发症分析结果 |
| 2.2.6 消化性溃疡住院患者的胃镜下溃疡特征分析结果 |
| 2.2.7 消化性溃疡住院患者的治疗方法分析结果 |
| 2.3 讨论 |
| 2.3.1 人口学特点 |
| 2.3.2 临床表现特点 |
| 2.3.3 病因和诱因特点 |
| 2.3.4 消化性溃疡住院患者的并发症特点 |
| 2.3.5 内镜下溃疡特点 |
| 2.3.6 治疗方法特点 |
| 第3章 消化性溃疡住院患者的卫生经济学相关分析 |
| 3.1 研究对象与方法 |
| 3.1.1 病例来源 |
| 3.1.2 诊断标准、纳入与排除标准 |
| 3.1.3 资料收集与处理 |
| 3.1.4 数据分析与统计方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 消化性溃疡住院患者的入院时间统计结果 |
| 3.2.2 消化性溃疡住院患者的住院时间统计结果 |
| 3.2.3 消化性溃疡住院患者的住院次数统计结果 |
| 3.3 讨论 |
| 3.3.1 消化性溃疡住院患者的入院时间特点 |
| 3.3.2 消化性溃疡住院患者的住院时间特点 |
| 3.3.3 消化性溃疡住院患者的住院次数特点 |
| 第4章 消化性溃疡住院病例的变化趋势 |
| 4.1 研究对象和方法 |
| 4.1.1 病例来源 |
| 4.1.2 诊断标准、纳入与排除标准 |
| 4.1.3 资料收集与处理 |
| 4.1.4 数据分析与统计方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 病例数年度变化统计分析结果 |
| 4.2.2 人口学特点年度变化统计分析结果 |
| 4.2.3 溃疡症状和体征年度变化统计分析结果 |
| 4.2.4 溃疡病因和诱因年度变化统计分析结果 |
| 4.2.5 胃镜下溃疡外观特点年度变化统计分析结果 |
| 4.2.6 溃疡并发症年度变化统计分析结果 |
| 4.2.7 患者住院天数年度变化统计分析结果 |
| 4.2.8 患者住院次数年度变化统计分析结果 |
| 4.3 讨论 |
| 第5章 总结与展望 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 消化性溃疡复发风险因素的研究进展 |
| 参考文献 |
（7）新型药敏检测及胃微生态调节在难治性幽门螺杆菌感染治疗中的作用研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 新型药敏检测技术对难治性HP感染根除方案选择的价值 |
| 一、研究对象 |
| 二、实验材料与方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论与结论 |
| 第二部分 复方嗜酸乳杆菌片对难治性HP感染者胃微生态的影响 |
| 一、研究对象 |
| 二、实验材料与方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论与结论 |
| 第三部分 我国公众幽门螺杆菌感染认知度的调查 |
| 一、研究背景 |
| 二、调研对象和方法 |
| 三、研究结果 |
| 四、讨论 |
| 五、研究结论 |
| 参考文献 |
| 综述 幽门螺杆菌感染治疗的研究进展 |
| 参考文献 |
| 就读期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（8）幽门螺杆菌感染不同根治方案在重庆地区的疗效研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 资料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述:我国幽门螺杆菌感染的现状、耐药情况及治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间已发表的学术论文 |
（9）清热化湿方联合三联疗法根除幽门螺杆菌感染的随机对照临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词表 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 幽门螺杆菌国内外研究进展 |
| 1 HP感染是全球公共健康问题 |
| 2 HP感染的诊断方法 |
| 3 HP感染的治疗方法 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 幽门螺杆菌治疗困境及中西医结合研究进展 |
| 1 HP治疗面临的困境 |
| 2 西医面对HP治疗困境的对策及问题 |
| 3 中医药治疗HP的研究 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述三 幽门螺杆菌感染与脾胃湿热证的相关性 |
| 1 HP感染与脾胃湿热证的证候研究 |
| 2 HP感染与脾胃湿热证的实验研究 |
| 3 HP感染与脾胃湿热证的临床研究 |
| 4 HP感染与脾胃湿热证的相关性探讨 |
| 5 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 资料与方法 |
| 1 研究对象 |
| 2 诊断标准 |
| 3 干预措施 |
| 4 观察指标 |
| 5 样本量的确定依据 |
| 6 统计学方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料分析 |
| 2 HP根除率及影响因素分析 |
| 3 症状评分及改善率分析 |
| 4 安全性分析 |
| 5 脱落病例情况 |
| 讨论 |
| 1 药物方案分析 |
| 2 研究结果分析 |
| 3 研究的不足及改进 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在校期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（10）荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案治疗老年Hp感染的临床观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略语 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 幽门螺杆菌感染的现代医学研究进展 |
| 1. 幽门螺杆菌的发现与命名 |
| 2. 幽门螺杆菌感染的流行病学 |
| 3. 幽门螺杆菌的感染机制 |
| 4. 幽门螺杆菌感染相关性疾病 |
| 5. 幽门螺杆菌检测方法 |
| 6. 幽门螺杆菌感染根除适应症 |
| 7. 幽门螺杆菌感染的治疗 |
| 8. 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 幽门螺杆菌感染的中医药研究概况 |
| 1. 病名及历史沿革 |
| 2. 幽门螺杆菌感染的中医病因 |
| 3. 幽门螺杆菌感染的中医病机 |
| 4. 幽门螺杆菌感染的中医辨证分型 |
| 5. 幽门螺杆菌感染的中医药治疗 |
| 参考文献 |
| 综述三 老年幽门螺杆菌感染的中西医治疗进展 |
| 1. 老年幽门螺杆菌感染的流行病学研究 |
| 2. 老年幽门螺杆菌感染相关性疾病 |
| 3. 老年幽门螺杆菌感染的西医治疗进展 |
| 4. 老年幽门螺杆菌感染的中医药治疗进展 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 临床资料 |
| 1. 研究设计 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 西医诊断标准 |
| 4. 中医诊断标准 |
| 5. 纳入与排除标准 |
| 6. 终止及脱落标准 |
| 7. 调查方法 |
| 8. 治疗方案 |
| 9. 观察指标 |
| 10. 疗效评价标准 |
| 11. 统计方法 |
| 12. 技术路线图 |
| 研究结果 |
| 1. 一般资料 |
| 2. 老年幽门螺杆菌感染患者中医证型分布情况 |
| 3. 幽门螺杆菌感染根除情况 |
| 4. 中医症状量化积分 |
| 5. 荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案根除率影响因素 |
| 6. 不良反应发生情况 |
| 讨论 |
| 1. 一般资料 |
| 2. 老年幽门螺杆菌感染患者中医证型分布情况 |
| 3. 老年幽门螺杆菌感染根除疗效评价 |
| 4. 老年幽门螺杆菌感染临床症状改善情况 |
| 5. 荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案根除率影响因素 |
| 6. 不良反应发生情况 |
| 结语 |
| 结论 |
| 创新性 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 个人简历 |
四、幽门螺杆菌感染根治失败的处理（论文参考文献）
- [1]基于倾向得分匹配的幽门螺杆菌根治失败患者中医证型及舌象分布研究[J]. 陈瑶,袁宏勋,叶晖,张学智,刘宇. 中国中医基础医学杂志, 2021(06)
- [2]幽门螺杆菌根除失败的相关因素分析[D]. 樊彦卿. 河北北方学院, 2021(01)
- [3]连朴饮加减方治疗克拉霉素耐药幽门螺杆菌相关性胃炎的研究[D]. 丁辛. 湖北中医药大学, 2021(01)
- [4]Hp感染相关胃病中医寒热证候分布特点及中西医结合治疗后疗效评价的研究[D]. 吴茜. 北京中医药大学, 2021(08)
- [5]铋剂四联疗法初治Hp感染患者的临床观察及Meta分析[D]. 刘典族. 昆明医科大学, 2021(01)
- [6]消化性溃疡的临床特点及变化趋势 ——2012-2020年住院患者的大样本统计分析[D]. 黄根. 南昌大学, 2021(01)
- [7]新型药敏检测及胃微生态调节在难治性幽门螺杆菌感染治疗中的作用研究[D]. 吴优. 中国人民解放军海军军医大学, 2021(09)
- [8]幽门螺杆菌感染不同根治方案在重庆地区的疗效研究[D]. 肖颂驰. 重庆医科大学, 2020(12)
- [9]清热化湿方联合三联疗法根除幽门螺杆菌感染的随机对照临床研究[D]. 杨闪闪. 北京中医药大学, 2020(04)
- [10]荆花胃康胶丸联合单一抗生素方案治疗老年Hp感染的临床观察[D]. 王雪迪. 北京中医药大学, 2020(04)